贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗晚期结直肠癌的效果观察

李垄英（大余县人民医院内三科，江西 大余 341500）

结直肠癌为常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病与生活方式、遗传、大肠腺瘤等关系密切。由于早期无明显特异性症状，临床诊断发现率较低，确诊时往往已发展为晚期或转移性癌症［1］。目前临床对于晚期结直肠癌的治疗主要以靶向治疗联合化疗为主，目的是控制癌症进展，提高患者生活质量和延长生存期［2-3］。其中化疗方案以甲酰四氢叶酸钙（CF）、氟尿嘧啶（5-FU）、奥沙利铂（OXA）组成的mFOLFOX6方案和以奥沙利铂、卡陪他滨组成的CAPEOX的方案临床应用广泛，均为NCCN指南推荐的一线治疗方案。为进一步探究这两种方案的临床效果，本研究比较了贝伐珠单抗分别联合mFOLFOX6和CapeOX治疗对晚期结直肠癌患者血清肿瘤标志物和生存期的影响，旨在为临床治疗方案的选择提供参考。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年1月在本院确诊的68例晚期结直肠癌患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组各34例。观察组中男21例、女13例；年龄44~76（58.43±6.81）岁；肿瘤类型：直肠肿瘤19例、结肠肿瘤15例。肿瘤分化程度：低分化11例、中分化15例、高分化8例。对照组中男23例、女11例；年龄45~75（60.12±5.79）岁；肿瘤类型：直肠肿瘤21例、结肠肿瘤13例。肿瘤分化程度：低分化11例、中分化13例、高分化10例。两组一般资料比较，无显著差异（P＞0.05）。患者及家属均知情治疗方案，并书面签字同意参与研究治疗，本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排出标准 纳入标准：（1）符合晚期结直肠癌的诊断标准［4-5］，并经过影像学和病理学检查确诊；（2）预期生存时间＞6个月；（3）首次进行治疗。排除标准：（1）血液系统功能障碍；（2）合并其他原发性恶性肿瘤；（3）合并严重器官功能障碍；（4）对研究所用药物存在禁忌证。

1.3 方法 两组均予以贝伐珠单抗（德国Roche Diagnostics GmbH，批准文号S20170035）5 mg/kg经无菌稀释后行静脉输注30~90 min，1次/2周，3次为1个周期，治疗时间随化疗同步进行。对照组采用贝伐珠单抗联合mFOLFOX6化疗方案治疗。化疗方案如下：首先d1予以奥沙利铂（CENEXI-Laboratoires THISSEN S.A，国药准字J20150117/）85 mg/m2静脉滴注2 h，甲酰四氢叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391）400mg/m2静脉滴注2 h，5-Fu（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593）400mg/m2静推后再以2.4~3 g/m2持续静脉滴注46 h，每2周重复1次，2次为1个周期。观察组采用贝伐珠单抗联合CAPEOX化疗方案治疗，化疗方案如下：d1予以奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注，同时口服卡培他滨（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20133365）1000mg/m2，2 d/次（早晚饭后各1次），第1~14天，然后休息1周，为一个完整的化疗周期。每21天为1个周期。两组均至少进行2个周期的治疗。

1.4 临床观察指标 （1）疗效：疗效标准以WHO实体瘤疗效标准［6］，于术后1d采用CT检测瘤体计算变化，测量其垂直径线长度根据CT显示的CHL最大横截面，瘤体平均缩小率=术前瘤体最大横截面垂直径线的乘积－术后瘤体最大横截面垂直径线的乘积)/术前瘤体最大横截面垂直径线的乘积×100%。完全缓解(CR)为瘤体完全消失；部分缓解(PR)为瘤体缩小率达50%；稳定(SD)为瘤体增大不超过25%且缩小率小于50%；进展(PD)为瘤体最大横截面积增大超过25%。总有效率=CR率+PR率。（2）肿瘤标志物指标：比较两组治疗前后癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）的变化。（3）不良反应：记录两组治疗期间不良反应发生情况。（4）生存期：治疗后对患者随访1年，记录两组生存情况。

1.5 统计学处理 数据采用SPSS 22.0统计学软件进行处理。计量资料以（±s）表示，行t检验，计数资料以例（百分率）表示，行χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 两组总有效率比较，无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较［n（%）］

2.2 两组肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组CEA、CA19-9水平均无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组CEA、CA19-9水平均低于治疗前，且观察组CEA水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 n CEA（g/L） CA19-9（kU/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组对照组135.24±21.17*142.87±17.09*1.635 0.107 34 34 t P 34.49±6.26 32.65±5.37 1.301 0.198 12.16±2.42*13.75±3.51*2.175 0.033 231.09±43.54 219.46±38.31 1.169 0.247

2.3 两组不良反应比较 两组神经毒性的发生无显著差异（P＞0.05）。观察组恶心呕吐、血常规异常、手足综合征发生明显多于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应比较（n=34）

2.4 两组生存期比较 观察组1年总生存率显著高于对照组，无病生存率无明显差异（79.41%vs 55.88%，Log-rankχ2=4.898，P=0.027；50.00% vs 44.12%，Log-rankχ2=0.907，P=0.341）。见图1、2。

图1 总生存率

3 讨论

化疗是治疗晚期结直肠癌的主要姑息性手段，可明显延长患者生存时间，但近年来发病年龄逐渐老龄化，患者机体老化，免疫功能下降，再加上自身状况较差，难以耐受化疗，导致患者预后较差［7］。随着医学技术的发展，分子靶向治疗取得一定成果，相关文献报道［8］，抗VEGF和抗表皮生长因子受体单克隆抗体联合一线化疗治疗晚期结直肠癌的治疗效果显著，明显延长患者生存时间。

图2 无病生存率

贝伐珠单抗是目前临床最有效的分子靶向药物之一，相关研究证实［9］，其作为靶向肿瘤血管的药物，具有良好的抗肿瘤活性且具有较高的安全性。CEA存在于内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面，其可以促进癌细胞转移，保护癌细胞躲过免疫系统的检测，其在晚期结直肠癌中高度表达。CA19-9作为消化道相关特异性肿瘤标志物，随着癌症的进展，晚期结直肠癌中亦高度表达。本研究结果显示，治疗后两组患者CAE和CA19-9均明显下降，且治疗后观察组CEA水平均明显低于对照组。CEA为常规的肿瘤标志物，可以反映肿瘤的恶性进展程度。结合本研究结果表明，贝伐珠单抗分别联合mFOLFOX6和CapeOX治疗的疗效相当，均可以发挥较好的抗癌作用，应用于临床治疗。本研究结果显示，观察组恶心呕吐、血常规异常发生明显少于对照组，手足综合征发生明显多于对照组。分析其原因，奥沙利铂具有神经毒性和血液毒性，可引起恶心呕吐，且与5-氟尿嘧啶联用会明显提高其血液毒性和增多恶心呕吐的发生率。而卡培他滨具有高度靶向性，在肿瘤组织中含量较高，因此不良反应更低，但其容易引起手足综合征，发生率较高。本研究结果显示，观察组患者1年总生存率显著高于对照组患者，无病生存率无明显差异。这提示贝伐珠单抗联合CapeOX可以提高晚期结直肠癌患者1年生存率，有利于延长生存时间和延缓癌症的进展。分析其原因，相关研究显示［10］，CEA水平与患者总生存率密切相关，阈值水平的变化可一定程度预测病情进展及疾病预后发展。其次观察组卡培他滨具有肿瘤靶向性，在正常组织中浓度较低，对机体损伤较小，影响患者预后。从不良反应来看，对照组患者恶心呕吐发生率较高，老年患者难以耐受，同时血液毒性较大，也影响了治疗效果，从而导致预后不良。而观察组主要为手足综合征，但多为轻度，对日常生活有一定的影响，对症处理后容易缓解。

综上所述，贝伐珠单抗分别联合mFOLFOX6和CapeOX治疗对晚期结直肠癌的临床疗效相当，但贝伐珠单抗联合CapeOX可明显降低CEA水平，提高晚期结直肠癌患者1年生存率，有利于延缓癌症的进展和延长生存时间。