脑卒中后认知障碍风险预测模型研究进展

李 会，张振香*，梅永霞，林蓓蕾，刘学琴

1.郑州大学护理与健康学院，河南 450001；2.郑州大学第二附属医院

脑卒中是全球第二大死亡原因，也是造成残疾的主要原因[1]。我国每年新发脑卒中约300 万人，平均10 s 就有1 人发生脑卒中[2]。发生脑卒中会使认知障碍的风险增加5～8 倍[3]。脑卒中后认知障碍(poststroke cognitive impairment，PSCI)是指具有明确的脑卒中诊断，在脑卒中事件后出现并持续到6 个月时仍存在的以认知损害为特征的临床综合征[4]。PSCI 按照认知受损的严重程度分为脑卒中后认知障碍非痴呆（post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND）和脑卒中后痴呆（post-stroke dementia，PSD）[5]。据报道，超过50%的病人在脑卒中后6 个月出现认知障碍[6]，38%病人在脑卒中后1 年出现认知障碍[7]。如果不及时治疗，将对病人的运动功能、日常生活活动和其他功能的恢复造成负面影响，给家庭和社会带来沉重的负担[8]。PSCI 一旦发生较难逆转，且明确PSCI 诊断需在脑卒中后3 个月。因此，早期识别和预防至关重要。PSCI 风险预测模型作为评估和筛查高风险人群的工具，可为医护人员早期发现PSCI 并采取有效预防措施提供依据。现对PSCI 风险预测模型的研究进展进行总结和分析，以期为临床护理实践提供参考。

1 PSCI 风险预测方法

PSCI 风险预测方法包括基于脑卒中急性期的神经心理评估预测方法和基于PSCI 危险因素模型的预测方法。神经心理评估预测方法是在临床实践中利用量表工具对急性期脑卒中病人进行神经心理评估，从而对PSCI 发生风险进行预测。危险因素模型的预测方法是指根据发生PSCI 的相关危险因素建立预测模型。

1.1 脑卒中急性期神经心理评估的预测方法 目前，使用最广泛的评估量表为蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、简易智能状态精神量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）和美国国家神经疾病和脑卒中研究所-加拿大脑卒中网络5 minute 测验（National Institute of Neurological Disease and Canadian Stroke Network 5-minute，NINDS-CSN 5 minute 测验）。基于PSCI 发展隐匿、易被忽视的特点，PSCI 管理专家共识推荐对所有脑卒中病人均应进行认知筛查[9]。Pasi 等[10]在病人脑卒中后5～9 d 使用MoCA 量表对病人的认知状况进行评估，并收集病人的临床资料、肢体功能和神经影像学数据。在病人脑卒中后6～9 个月通过广泛的神经心理学和功能评估重新进行测评。结果显示，MoCA 量表以21 分为界值，预测半年后发生PSCI 的敏感度为91.4%，特异度为75.8%，阳性预测值为80.0%，阴性预测值为89.3%。Godefroy 等[11]用MoCA 量表和MMSE 量表分别对95 例急性期脑卒中病人进行神经心理学测试，结果显示，MoCA 量表和MMSE 量表对病人脑卒中后3～6 个月认知障碍均具有中度预测价值。Lim 等[12]预测急性脑卒中后痴呆发现，NINDS-CSN 5 minute 测验其最优界值为6 分或7 分，对应的敏感度为0.82，特异度为0.67，受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）为0.74。NINDS-CSN 5 minute 测验在预测短期的PSCI 方面具有一定优势，但在长期预测效果方面不及MoCA 量表。Dong 等[13]在缺血性脑卒中病人脑卒中后2 周和3 个月分别用MoCA 量表和NINDSCSN 5 minute 测验对病人的认知功能进行评估，结果显示，MoCA 量表优于NINDS-CSN 5 minute 测验，其AUC 为0.89，划界值取19 分或20 分为最优值，敏感度为0.88,特异度为0.75。MoCA 量表、MMSE 量表和NINDS-CSN 5 minute 测验在敏感度及特异度方面各有优势，MoCA 量表的敏感度远高于MMSE 量表和NINDS-CSN 5 minute 测验，说明MoCA 量表识别真正PSCI 病人的能力优于其他两个量表。但MoCA 量表的特异度不够理想，可能会将部分无风险病人纳入研究中。研究显示，无论是在识别轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）还是适用于老年病人PSCI的筛查，MoCA 量表优于MMSE 量表[14-15]。虽然MoCA 量表、MMSE 量表和NINDS-CSN 5 minute 测验是常用的风险评估工具，但PSCI 以神经心理学评估为基础，易受年龄和文化程度等多种因素的影响，其准确性和客观性有待进一步考量。

1.2 基于PSCI 危险因素模型的预测方法

1.2.1 SIGNAL2 风险评分 SIGNAL2风险评分是由新加坡Kandiah 等[16]于2016 年通过回顾性数据集相关研究得出，也是目前普遍公认的PSCI 风险评分。SIGNAL2是狭窄（stenosis，S）、梗死类型（infarct type，I）、全球性皮质萎缩（global cortical atrophy，G）、受教育年限（number of years of education，N）、年龄（age，A），白血病/脑白质高信号（leuokoariosis/white matter hyperintensity,L）、腔隙计数（lacune count,L）7 项危险指标的缩写。该研究纳入209 例经过MRI 确诊为脑卒中且脑卒中前无认知损害的轻度脑卒中病人，并在病人脑卒中后6 个月内评估PSCI。结果显示，基于7 项危险因素的SIGNAL2风险评分对PSCI 具有高度预测价值，AUC 为0.829，其中10.11%的低风险、52.69%的中风险、74.07%的高风险病人最终发展为PSCI。此外，该研究对185 例缺血性轻度脑卒中病人进行独立前瞻性验证，该模型的AUC 为0.776。SIGNAL2风险评分包括临床和神经影像学变量，可以准确识别病人在脑卒中后3～6 个月发生PSCI 的风险，且SIGNAL2 风险评分的负向预测价值很高，即识别不太可能出现认知障碍的脑卒中病人，在发展队列中为86.41%，在验证队列中为88.49%。但SIGNAL2 风险评分仅适用于急性脑卒中接受磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA)检查的病人，且该研究对象主要为亚洲人群，对其他人群推广需谨慎。

1.2.2 CHANGE 风险评分 2017 年，新加坡Chander等[17]研发了分值为14 分的CHANGE 风险评分。CHANGE 是慢性腔隙（chronic lacunes，C）、白质区高信号（hyperintensities in white matter regions,H）、年龄（age，A）、非腔隙性皮质梗死（急性）[non-lacunar cortical infarct（acute)，N]、全脑皮质萎缩（global cortical atrophy，G）、教育（education,E）6 项危险指标的缩写。CHANGE 风险评分≥7 分为最佳界值，其准确性为73.7%，敏感性为74.4%，分为0～4 分、5～9 分、10～14 分3 个等级，其在检测PSCI 风险方面的AUC为0.74～0.82。在脑卒中后3～6 个月以及12～18 个月的验证数据中，低风险、中风险、高风险得分受试者的PSCI 患病率分别为7%～23%、25%～28%和67%～82%。与SIGNAL2风险评分相比，CHANGE 风险评分中非腔隙性皮层梗死是重要的预测因素。该风险评分同时进行内外部验证，外部验证的研究对象与发展队列和内部验证队列相比，病人年龄较大、受教育程度较低、高血压、糖尿病病人较多，脑卒中情况也更严重，其AUC 为0.75，在交叉验证中显示良好的准确性和稳定性[18]。CHANGE 风险评分在判断病人脑卒中前是否出现认知障碍使用的是老年人认知功能减退知情者问卷，该问卷特异度高但敏感度低，且对非常早期或微小的认知变化不敏感[19]。因此，研究中的一些受试者可能在脑卒中发作前就已经有轻微的认知障碍。此外，CHANGE 风险预测模型也同样适用于亚洲人群，在其他群体中应用可能存在异质性。

1.2.3 幕上自发性颅内血肿后认知障碍风险预测模型 2019 年，Gong 等[20]对127 例幕上自发性颅内血肿的病人进行研究，通过开发和验证数据集做出幕上自发性颅内血肿后认知障碍的诺格图。经过单因素和多因素Logistic 回归分析，结果显示，病人幕上自发性颅内血肿后3～6 个月，出血量、格拉斯哥昏迷评分和内部脑室出血是导致认知障碍的重要危险因素，开发和验证数据集的AUC 分别为0.911 和0.919。该风险预测模型的3 个危险因素在脑卒中发病时易于评估，可为临床医生在疾病初期识别潜在的认知障碍病人提供一个可行、简便的工具，可能改善病人的认知预后。但该研究在评估病人的认知功能时使用的是MMSE 量表，该量表对轻度认知障碍病人尤其是老年病人(≥60 岁)的认知功能损害不够敏感[21]。此外，该研究为单中心回顾性研究，数据仅来源于康复科病人，可能存在潜在的选择性偏倚。最后，该研究的样本量较小，研究结果的可行性有待进一步确认。

1.2.4 中国优化版脑卒中后认知障碍风险评分Ding 等[22]开发一种预测缺血性脑卒中病人在6～12 个月出现PSCI 的临床风险评分。研究纳入145 例发病7 d 内诊断为急性缺血性脑卒中的病人，收集基线人口统计学资料、临床危险因素和放射学参数并对数据进行分析。在6～12 个月的随访中，77 例(53.1%)病人诊断为PSCI。其中年龄、教育年限、脑室周围高强度分级、糖尿病以及急性非腔隙性梗死的数量是6～12 个月PSCI 的独立预测因素，构建预测效率最优模型的AUC 为0.884。优化的风险评分在筛选6～12 个月PSCI 较简单实用，在进一步独立的外部队列验证后，该模型可能成为一种潜在的工具，帮助临床护理人员早期识别PSCI 高风险病人。

1.2.5 中国诺格图风险预测模型 2021 年，Gong 等[23]对228 例参与者进行了6～12 个月的门诊随访研究，开发并验证了一种简单的评分系统来预测轻微缺血性PSCI 的风险。该研究还探讨了三甲胺-氧化物与PSCI 的关系，采用液相色谱串联质谱法评估病人入院时血浆三甲胺-氧化物水平，一定程度上弥补了前期研究缺少对生化指标探讨的局限性。该研究发现，年龄、女性、Fazekas 评分、文化程度、颅内动脉粥样硬化狭窄数量、糖化血红蛋白以及皮层梗死7 个变量是构成PSCI 的独立预测因子。同时，有认知障碍病人的血浆三甲胺-氧化物水平高于无认知障碍的病人，说明病人入院时血浆三甲胺-氧化物水平是提示PSCI 的潜在标志物，这一代谢标志物将肠道微生物群与认知功能障碍联系起来。Zhu 等[24-25]的研究同样显示，三甲胺-氧化物是肠道微生物产生的代谢物，与动脉粥样硬化疾病机制具有相关性，较高水平的血浆三甲胺-氧化物是PSCI 的独立预测因子。但Gong 等[23]的研究中，血清三甲胺-氧化物水平检测时间为脑卒中病人住院后第1 天，后期并没有将病人住院期间和出院后的血清三甲胺-氧化物进行比较。该模型的AUROC 为0.829,C 指数为0.810，验证队列应用模型的AUC 为0.812，该模型可以利用现成的临床信息快速、个性化地预测病人脑卒中后的认知表现。

1.2.6 中国基于磁共振波谱成像的PSCI 风险预测模型 近年来，研究主要集中于PSCI 病人基线数据、遗传学等方面，忽略了磁共振波谱(magnetic resonance spectroscop，MRS)的作用，MRS 是目前唯一一种无创检测脑内代谢物和生化成分的技术[26]。Yuan 等通过对376 例脑卒中病人相关数据回顾性分析建立了诺格图预测模型。在病人入院时收集相关基线数据，待病人病情稳定后，通过MRS 检测病人双侧前额叶、丘脑、基底节、海马、楔前叶以及角回部位，并在病人脑卒中发作的12 个月内，每月进行认知障碍测试。根据评分结果将脑卒中病人分为PSCI 组和PSNCI 组(非脑卒中认知障碍)，内部验证和外部验证的AUC 分别为0.893 5 和0.852 3[27]。基于MRS 的PSCI 风险预测模型可以帮助临床医护人员更客观地评估病人PSCI 的风险。

2 PSCI 风险预测模型的比较分析

2.1 PSCI 风险预测模型的研究方法比较 从研究设计方面看，上述研究中有4 项研究[16-17,20,27]为从既往医疗记录中获取病人相关资料的回顾性研究，2 项研究[22-23]为前瞻性研究。回顾性研究在获取资料时便利，省时节力，但可能存在部分重要信息缺失的情况，如果这些缺失值数据处理不当，最终可能影响预测模型的预测准确性。前瞻性研究则可以获取病人更为全面的资料信息，探讨危险因素与PSCI 之间的关系，获得更多新发现，但该方式耗时长，在纵向随访的过程中需要控制失访率。从数据收集时间点上看，PSCI 评估的时间点一直存在争议[27-28]。有研究将PSCI 定义为脑卒中事件发生后半年内病人发生一系列认知障碍相关综合征[29]，多数研究是在病人脑卒中事件发生后的3～6 个月进行认知功能的相关评定。Gong 等[23]研究选取的评估时间点为脑卒中后6～12 个月，该研究认为使用MoCA 量表在较短时间内（如3 个月）重复评估病人的认知状态，可能会受到学习效果的影响，出现假阴性结果。其次，前期研究表明，脑卒中急性期病人认知损害的发生率很高，患病后6～12 个月病人的认知状况可能处于相对稳定的状态[30]。

2.2 PSCI 风险预测模型危险因素的比较 PSCI 风险预测模型的评估通常依赖神经心理学测试、病人的一般资料、临床危险因素或神经影像学信息。目前，利用生物标志物诊断和预测PSCI 已成为研究热点[31]。生物标记物大致可分为炎症生物标志物、生长因子生物标志物、氧化损伤生物标志物、遗传生物标志物和代谢生物标志物五大类。Ling 等[32]的研究中纳入93 例缺血性脑卒中病人，记录其临床资料和肠道微生物群生物标志物，根据发病3 个月后MoCA 评分将病人分为PSCI 组和卒中后非认知障碍（PSNCI）组。结果显示，基于肠道微生物群生物标志物特别是肠杆菌科特征的模型区分PSCI 和PSNCI 病人AUC 分别为0.840和0.629。Sun 等[33]研究发现，血尿酸水平是缺血性脑卒中后认知功能障碍风险的独立预测因素。Zhu 等[34]研究发现，覆盖多个通路的多种生物标志物可提高伴有高血压的缺血性脑卒中病人认知障碍的预测能力，血液、尿液和其他体液中C 反应蛋白、白细胞介素6 和白细胞介素10 等生物标志物的表达变化与脑卒中后认知功能下降有关。目前，单一的生物标志物可能并不充足，需要结合多种生物标志物进行诊断以提高PSCI 诊断和预后的准确性，从而有助于疾病的靶向治疗。

3 小结

基于脑卒中急性期神经心理评估的预测方法简单易行，但仅依赖神经心理测试结果可能因主观性而不准确，不足以做出PSCI 的诊断和了解其预后。基于PSCI 危险因素模型的预测方法，借助影像学资料以及实验室检查，能够更加准确地识别相关危险因素，为高危人群的后期干预提供精准靶点。未来的PSCI 风险预测研究中，应注意以下几个方面：①充分利用国内目前的医疗信息化系统，将医疗信息数据整合起来，为后期相关研究提供长期科学的数据库；②丰富预测模型的构建方法，如贝叶斯风险评估法、Cox 比例风险回归模型、Logistic 回归分析以及竞争风险模型等;③进一步探讨生物标志物在PSCI 风险预测中的重要作用，提高PSCI 诊断和预后的准确性，辅助实现疾病的靶向治疗。