肺曲菌病患者使用伏立康唑引起视觉损害1 例的药学监护

刘华连，吴可柱（.南昌市生殖医院药剂科；2.武警江西总队医院药剂科，江西 南昌 330000）

肺曲菌病是一种呼吸科常见的疾病，临床表现为咳嗽、咯血，常继发于肺结核、肺癌、支气管肺囊肿及结节病，主要致病菌为烟曲菌、黄曲菌等，诊疗手段通常依据病原体种类进行针对性的治疗。伏立康唑属第二代三唑类抗真菌药物，具有抗真菌谱广、活性强等特点，对念珠菌属、曲酶属等有较好的抗菌活性［1］。主要通过抑制麦角固醇合成通路上的细胞色素P450 羊毛固醇14α-去甲基化酶发挥抗真菌作用，是侵袭性真菌感染的首选治疗药物［2］。但伏立康唑药物相互作用多、个体差异大、不良反应多，经文献检索可发现关于其临床使用后不良反应的报道。我院近期也发生1 例使用伏立康唑后出现失眠、幻视幻觉的情况，为分析原因并提供临床借鉴，现对具体病例分析如下。

1 病史资料

患者，男，86 岁，身高170cm，体重45kg，因3 d前出现气喘加重，咳白色粘痰，颜面部及全身浮肿，伴有腹胀，于2019 年11 月5 日入院。既往史：反复咳嗽、咳痰4 年、气喘2 年。入院查体T 36.4℃，P 92 次/min，R 24 次/min，BP 142/67 mmHg（1 mmHg=0.1 333 kPa）。意识清楚，呼吸音减弱，颜面部及双下肢轻度水肿，大小便正常。入院血常规及生化检查结果：白细胞计数4.9×109/L，中性粒细胞0.75，淋巴细胞百分比15.7%，淋巴细胞计数0.8×109/L，血红蛋白96g/L，血小板计数299×109/L，超敏C 反应蛋白9.2mg/L。肝功能：总胆红素2.6 μmol/L、总蛋白62.8 g/L、白蛋白35.4g/L。肾功能：肌酐190.4μmol/L、尿酸478.1μmol/L。未吸氧状态下血气分析示：pH 7.354，二氧化碳分压3.30 kPa，氧分压6.01 kPa，碳酸氢根浓度18.0 mmol/L，CO2浓度20.8 mmol/L，氧饱和度90.8%。入院诊断：慢性阻塞性肺病伴急性加重、呼吸衰竭。

入院后给予哌拉西林他唑巴坦2.5 g 加0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，12 h/次;吸入用布地奈德混悬液1 mg、吸入用复方异丙托溴铵溶液2 ml，加0.9%氯化钠注射液5 ml，雾化吸入，2 次/d；羧甲司坦口服液10 ml，口服，3 次/d；长期自行口服醋酸泼尼松片60 mg，1 次/d。入院第3 天，支原体检查呈弱阳性，加用盐酸莫西沙星注射液0.4 g，1 次/d。入院第10 天，患者发热、咳嗽、气喘有所缓解，白细胞计数6.6×109/L，中性粒细胞比例74.8%，C-反应蛋白57.6 mg/L，降钙素原26.55 ng/ml，半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（GM 试验）0.6，1,3-β-D 葡聚糖检测（G 试验）100 pg/ml。合格痰标本：真菌涂片可见真菌孢子及菌丝，且连续2 次痰培养提示曲霉菌生长，考虑真菌感染，邀请临床药师会诊。建议加用口服伏立康唑（辉瑞制药有限公司，批准文号：H20150052）。首剂400 mg，维持剂量200 mg，12 h/一次。入院12 天患者诉出现失眠、幻视幻觉，咳嗽、咳痰、气喘症状有所好转。药师经过综合评估，考虑为伏立康唑所致不良反应，建议行伏立康唑血药浓度监测，并将伏立康唑剂量调整为100 mg，12 h/次，调整剂量后，其它药物继续服用，测得血药浓度3.5 mg/L，患者未再出现幻视幻觉、失眠等不良反应，于入院第15 天出院。

2 讨论

2.1 该患者出现不良反应的原因 糖皮质激素可诱发精神症状如焦虑、兴奋、欣快或抑郁，严重时可诱发精神失常、癫痫发作。本例中，患者长期服用强的松，未出现精神症状，排除强的松单药引起的精神障碍。患者于入院第3 天起加用盐酸莫西沙星注射液，莫西沙星亲脂性强、易于通过血脑屏障，不良反应包括可引起精神亢进、自杀倾向、幻觉等。但自11 月7 日起开始联合使用后，未出现精神症状，可排除莫西沙星单药、莫西沙星和强的松等药物相互作用引起的精神异常。自入院第10 天因真菌感染加用伏立康唑2 天后出现失眠、幻视幻觉，结合用药时间及药物不良反应，考虑与伏立康唑神经系统副作用关联密切。

伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450 同工酶，CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 代谢，其中CYP2C19在该药物体内代谢过程中的作用尤为重要。因此，如果联用其他药物，产生对相关几种药物代谢酶的抑制或诱导作用，将很大程度上影响伏立康唑的血药浓度。针对莫西沙星，体外实验及临床研究均未发现与经CYP450 酶代谢的药物存在相互作用，初步排除伏立康唑联合莫西沙星与该患者出现精神症状的相关性。对药物引起精神障碍的文献统计分析中，糖皮质激素占总例数的7.7%［3］，且有相关文献报道伏立康唑联用糖皮质激素致谵妄的病例［4］。强的松主要经CYP3A4 代谢，可能存在与伏立康唑竞争肝药酶致伏立康唑血药浓度升高的可能。综合患者住院期间的用药情况，未发现联用其它可能影响伏立康唑药理作用或代谢的药物，故由此推测出现精神障碍与患者联用伏立康唑及强的松有关，属于伏立康唑或强的松的药品不良反应。另外，除了通过影响CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 酶代谢，伏立康唑还对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶活性及药物转运体P 糖蛋白表达产生影响，进而与其他药物产生相互作用［5］，相关机制十分复杂。且检索发现目前针对伏立康唑因药物相互作用而进行剂量调整的文献指南较少，因此合理的血药浓度监测以及针对性的个性化用药方案显得尤为重要。

2.2 结合本例不良反应发生的相关性分析 患者既往无精神病史，入院检查未发现神经系统异常，首先排除自身精神疾病所致。在临床试验中，约30%的伏立康唑受试者出现过视觉障碍问题，主要表现为视力模糊、视物受干扰、色觉改变、畏光等［6］。而且约16.6% 的患者即使在接受标准的伏立康唑治疗后，仍会出现视觉异常等不良反应。

本例患者为86 岁老年患者，体型消瘦，实验室检查肌酐190.4 μmol/L－1，肾排泄较成年人差，药物消除时间延长。且患者有反复咳痰、气喘史，长期自行服用强的松，机体免疫功能也发生变化，所以老年人药物不良反应发生率较青壮年相应增加［7］。药物说明书上提示老年人应用伏立康唑时无需调整剂量，但由于代谢具有可饱和性的特点，伏立康唑的药代动力学呈非线性［8］。因此无论是否改变给药方式，并遵照说明书规定的剂量，因个体间差异，也常出现临床使用后其血药浓度不在治疗窗或安全窗范围内。

通过进一步文献查询，有研究通过非线性混合效应模型方法，构建了伏立康唑的群体药代动力学模型，结果发现伏立康唑的清除率受年龄与丙氨酸转氨酶浓度等因素的影响，随着年龄的增加清除率降低［9］。戴志初等［10］的研究同样表明，老年患者因各脏器、代谢器官机能的下降，更易诱发药源性精神障碍。因此临床上使用伏立康唑后，患者的年龄、体重、每日维持量，都是可能导致精神障碍等副作用的重要因素。

2.3 干预抗真菌治疗的药学监护 本例在患者出现了幻视幻觉之后，经问询既往无眼部疾病史，根据检查结果排除疾病本身导致。该患者年龄较大、体型消瘦，并伴有肾功能不全，结合伏立康唑血浆浓度与临床药效及毒性之间的相关性，临床药师建议进行血药浓度监测，随后测得伏立康唑血药浓度为6.5 mg/L，高于正常范围。考虑到可能因药物相互作用引起，建议停用强的松，并将伏立康唑剂量调整为100 mg，每12 h/次，医生采纳。调整剂量后，其它药物继续服用，测得伏立康唑血药浓度3.5 mg/L，患者未再出现幻视幻觉、失眠等不良反应。

另外，临床药师对患者进行心理干预和健康教育指导是十分必要的［11］，也是药学监护的一项重要任务。本例患者出现幻视幻觉、失眠后，患者及家属担心伏立康唑出现的不良反应会对神经系统造成损害，有拒绝服用该药物的想法。针对上述情况，临床药师通过药物作用机理介绍、不良反应案例宣讲等方式，对患者进行了科学细致地开导，消除了患者及家属的疑虑，为之后的药物治疗打好了基础。同时，在后续治疗中建议患者在餐后或餐前至少1 h 服用伏立康唑，用药期间嘱咐家属陪同，最大限度地减少了药物不良反应事件的发生。

综上所诉，伏立康唑存在较大的个体间差异，个性化用药的必要性已为业界共识［12］。对于老年、合并多种基础性疾病且发生伏立康唑药物不良事件的患者，更应加强用药监护，实行血药浓度监测、合理调整用药方案，最大限度地减少不良事件的发生，保障患者用药合理、安全。