基于氨基酸和肉碱代谢探讨健脾化浊膏方对血液透析患者蛋白质能量消耗的改善作用*

2022-11-18徐博君沈阳文静武丽娜陈婧

西部医学 2022年11期

徐博君沈阳文静武丽娜陈婧

(成都中医药大学附属医院 1.肾病二科；2.信息中心；3.GCP中心；4.感染科，四川成都610072 )

慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)是威胁我国居民健康的一项重大疾病，给我国医疗系统带来了沉重负担。流行病学调查显示我国约有10.8%的成年人患有CKD，患病人数超过1亿，每一百万CKD患者中就约有2.57万发展为终末期肾病(End stage renal disease，ESRD)[1]。血液透析是ESRD患者肾脏替代治疗的主要手段，营养不良是血液透析的常见并发症。ESRD患者在病情进展过程中存在蛋白质分解异常，在维持性透析过程中常表现为营养摄入不足、体质量下降、白蛋白下降、微炎症状态和进行性骨骼肌消耗，国际肾脏营养和代谢协会将这种综合症状称为“蛋白质-能量消耗”(Protein-energy wasting，PEW)[2]。研究[3]发现有23%～76%的血液透析患者伴有不同程度PEW，PEW会显著增加心血管疾病风险，提高死亡率，是影响患者生存质量和预后的重要原因[4]。骨骼肌消耗是ESRD患者发生PEW的中心环节，血清氨基酸属于肌肉氨基酸的一部分，是反映机体蛋白质代谢的良好指标。肉碱是机体内一种氨基酸衍生物，参与骨骼肌能量代谢、糖代谢、脂代谢，在体内包括游离肉碱(Free carnitine，FC)和酯酰肉碱(Acyl carnitine，AC)两种形式，ESRD患者长期进行维持性血液透析、PEW加重，会引发肉碱代谢紊乱，表现出肌肉症状。这类患者即使进行大剂量重组体人促红素仍然难以纠正低白蛋白症状，目前尚缺乏良好的改善方法。祖国医学认为ESRD患者并发PEW的主要原因是脾肾亏虚、湿浊毒瘀，健脾化浊能有效改善患者的临床症状。本研究基于氨基酸和肉碱代谢，拟探究健脾化浊法对血液透析患者PEW的改善作用，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.2 治疗方法所有患者均接受碳酸氢盐维持性血液透析，透析流量500 mL/min，血流量200～300 mL/min，并给予肝素钠抗凝，每次透析时间为4 h，一周三次。对照组根据美国国家肾脏基金会制订的肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcome Quality Initiative,K/DOQI)指南调整饮食：轻体力活动者每天控制能量摄入35～40 kcal/kg，体重低于标准体重20%者每天控制能量摄入40～45 kcal/kg，体重高于标准体重20%者每天控制能量摄入30～35 kcal/kg。每天蛋白质摄入建议为1.0～1.1 g/kg，并保证优质蛋白不少于50%。避免高钠饮食，减少高钾食物摄入，并根据患者的基础疾病进行降血压、降血糖，给予铁剂、促红细胞生成素等改善贫血，并进行调节钙磷代谢、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡等治疗[7]。观察组在对照组基础上口服健脾化浊膏方，方剂如下：人参20 g，茯苓12 g，甘草6 g，白术12 g，山药12 g，扁豆10 g，莲子肉10 g，薏苡仁10 g，苍术12 g，藿香10 g，佩兰12 g。将所有药品打碎后沸水煎30 min，并加入蜂蜜熬成膏状，方剂经本院制膏室制作并进行质控。每次口服15 g，一天三次。治疗16周后观察两组各项指标。

1.3 指标检测

1.3.1 临床评分 ①分别于治疗前、治疗后采用改良主观评价表(MQSGA)[8]对两组的营养状态进行评分，满分35 分。7～10分：营养良好；11～20分，轻中度营养不良；21～30分：重度营养不良；31～35分：极重度营养不良。得分越高表示营养不良越严重。②参照《中药新药临床研究指导原则》[9]，分别于治疗前后评价两组中医辨证评分，包括食少纳呆、恶心呕吐、肢体困重、脘腹胀满、口中黏腻5 项，按症状分级记分为无(0 分)、轻(1 分)、中(2 分)和、重(3分)和极重(4 分)。

1.3.2 生化指标和人体测量学指标分别于治疗前后空腹抽取外周静脉血5 mL，采用全自动生化仪检测血清白蛋白、血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、转铁蛋白，测定体重和身高并计算瘦体重，测量上臂中点处的围长、肱三头肌皮褶厚度(Triceps skinfold，TSF)，计算上臂肌围，上臂肌围=上臂中点处的围长-3.14 ×TSF，测量上肢提力，每次测量三次取平均值。

1.3.3 氨基酸和肉碱检测分别于治疗前、治疗4周、治疗8周、治疗12周、治疗16周空腹抽取外周静脉血5 mL，3000 r/min离心10 min取上清，使用10种氨基酸同位素内标的萃取液处理血样测量氨基酸，采用31种肉碱同位素内标的萃取液处理血样测量肉碱谱。测量仪器使用超高效液相色谱-三级串联四级杆质谱-质谱(UHPLC/MS/MS)进行检测。比较两组总氨基酸、必需氨基酸、支链氨基酸以及必需氨基酸精氨酸、支链氨基酸缬氨酸和非必需氨基酸蛋氨酸含量。比较两组游离肉碱(Free carnitine，FC)、酯酰肉碱(Acyl carnitine，AC)和总体肉碱(Total carnitine，TC)含量。并取上述血清样品采用全自动生化仪检测血钙和血磷。

1.3.4 不良反应观察两组治疗期间的不良反应，如药物过敏、高钾血症、肝功能损害等。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组在性别、原发病、年龄、病程、透析时间、尿素氮、血肌酐、尿酸、总胆红素、直接胆红素等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床评分比较治疗前两组MQSGA评分和中医辨证评分各指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组MQSGA评分、食少纳呆、恶心呕吐、肢体困重、脘腹胀满、口中黏腻评分均显著下降(P<0.05)，且观察组上述评分均显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后MQSGA评分和中医辨证评分对比分)

2.3 两组生化指标和人体测量学指标比较治疗前两组各指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组白蛋白、血红蛋白、转铁蛋白、瘦体重、TSF、上臂肌围、提力均升高，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。两组治疗前后总胆固醇和甘油三酯无显著差异(P>0.05)，见表3、表4。

表3 两组生化指标对比

表4 两组人体测量学指标对比

2.4 两组治疗前后血清氨基酸比较治疗前两组各指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组精氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、总氨基酸、必需氨基酸、支链氨基酸均显著上升，且观察组治疗16周上述指标均显著高于对照组(P<0.05)，见图1。

图1 两组治疗前后血清氨基酸比较

2.5 两组治疗前后血清肉碱比较治疗前两组各项指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清游离肉碱、总肉碱均显著升高且观察组显著高于对照组(P<0.05)；治疗后两组酯酰肉碱/游离肉碱均显著下降，且观察组均显著低于对照组(P<0.05)，见图2。

2.6 两组治疗前后血钙血磷变化比较治疗前两组血钙和血磷比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血钙有所上升，血磷有所下降，治疗16周时两组血钙显著高于治疗前、血磷显著低于治疗前(P<0.05)，且治疗16周时观察组血钙显著高于对照组，血磷显著低于对照组(P<0.05)，见图3。

图2 两组治疗前后血清肉碱比较

图3 两组治疗前后血钙血磷变化比较

2.7 两组不良反应比较治疗期间，两组均未发生药物过敏、高钾血症、肝功能损害等严重不良反应。

3 讨论

PEW是CKD患者在终末期常见并发症，研究发现其实患者早在3期时已经开始出现明显的营养不良，至终末期时合并PEW的发生率可高达75%[10]。在一项关于老年人血液透析死亡原因的分析中，发现PEW导致死亡的发生率为35%[11]。虽然维持性血液透析迅速发展，能有效延长患者的生存期，但长期血液透析不可避免地会加重患者营养不良。PEW临床可见明显体重下降、肌肉消耗增加、白蛋白下降，同时伴有肌肉萎缩、乏力等肌肉症状，会显著加重ESRD患者的代谢紊乱，不仅严重影响生活质量，还会增加患者的死亡风险。关于PEW的临床治疗，目前以增加营养摄入和补充重组人促红素改善贫血为主[12]，但疗效有限，常难以达到目标血红蛋白水平，因此本研究从祖国医学角度出发，探究中医手段对维持性血液透析患者PEW的改善作用。

PEW在祖国医学中属于“虚劳”、“水肿”范畴，临床症状主要表现为腰膝酸软、形体消瘦、食少纳呆、倦怠乏力、肢体困重，病性属正虚邪实，脾虚为主要病机：脾肾衰败，气血亏虚，邪实则主要表现为：湿、浊、痰、瘀。本研究纳入脾虚湿浊证，在常规治疗的基础上给予健脾化浊膏方治疗，结果发现治疗后观察组MQSGA评分以及食少纳呆、恶心呕吐、肢体困重、脘腹胀满、口中黏腻症状评分均显著下降且显著低于对照组。MQSGA评分是评价病人营养状态的常用量表，该结果说明健脾化浊膏方能显著改善PEW营养不良和脾虚湿浊症状。进一步观察生化指标和人体测量学指标发现，治疗后观察组白蛋白、血红蛋白、转铁蛋白、瘦体重、TSF、上臂肌围、提力均显著提高且显著高于对照组，说明观察组患者的蛋白质消耗和肌肉症状得到了显著改善。与林启展等[13]研究结果相似。本方剂以人参、白术、茯苓为君药，能补中益气、健脾化湿；以山药、莲子肉为臣药，益气养阴，补脾肺肾，益肾固精；以苍术、白扁豆、薏苡仁、藿香、佩兰为佐药，燥湿健脾，祛湿化浊；以甘草为使药，健脾和中，调和诸药。全方补中益气，健脾行气，化浊祛湿，能有效改善脾虚湿浊证患者的临床症状，加强营养吸收，改善PEW症状[14]。

PEW患者最典型的症状就是进行性肌肉消耗：肌肉蛋白质合成减少，肌肉蛋白质分解增加，在肌肉组织蛋白质分解后由于透析氨基酸丢失严重，导致肝组织摄取合成减弱，即蛋白质合成减少，分解代谢远远强于合成代谢[15]。已有研究证实CKD患者存在氨基酸代谢异常[16]。还有研究发现，无论是低通量透析还是高通量透析，患者每次透析都会丢失4～10g氨基酸[17]。除了氨基酸丢失，还有研究发现肉碱代谢异常可能是引起患者肌肉症状的原因之一。肉碱在人体中有两种形式：游离肉碱和酯酰肉碱，其中游离肉碱是其活性形态，主要参与脂肪代谢、能量代谢。Takashima等[18]研究发现血液透析会导致肉碱随透析液丢失，引起血浆和骨骼肌中肉碱含量下降，出现肌肉酸痛、疲劳乏力等症状，严重时可能并发心肌病变。Zhu等[19]通过荟萃分析发现血浆游离肉碱水平与机体的贫血状态呈负相关，贫血越严重，血浆游离肉碱水平越低，肌肉病变越严重，补充肉碱能有效改善上述症状。本研究结果显示，治疗后，观察组总氨基酸、必需氨基酸、支链氨基酸及几种代表性氨基酸的含量均显著高于对照组，游离肉碱、总肉碱水平高于对照组，酯酰肉碱/游离肉碱比值显著低于对照组，说明观察组的氨基酸代谢失衡和肉碱代谢失衡得到了显著改善。与柯应水等[20]研究结果一致。此外，对两组患者血钙和血磷的跟踪发现经过16周治疗，两组的血钙均显著提高、血磷均显著下降，且观察组的改善优于对照组。分析认为ESRD患者对磷的排泄能力减弱会导致血磷升高，而肠道对钙的吸收下降会导致血钙下降，使多数患者呈现低钙高磷血症，严重时可能会进一步影响甲状旁腺功能，健脾化湿能有效改善胃肠道功能，改善机体的营养状态，有助于促进钙磷平衡。