西格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者颈动脉硬化的治疗效果及对炎性指标的影响

周 玉，陈 芳，蒋 萌，李雪侠

(江苏大学附属徐州医院 徐州市肿瘤医院内分泌科，江苏 徐州 221004)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是2型糖尿病(T2DM)的常见并发症，近年来其发生率有升高趋势[1]。T2DM合并NAFLD时易导致动脉硬化等血管病变[2]，颈动脉硬化即是其常见大血管并发症之一，也是T2DM合并NAFLD患者主要致死、致残的重要原因[3]。临床研究结果表明二甲双胍可改善颈动脉内膜增厚、钙化，从而对T2DM或DM前期患者的血管具有保护作用[4]。西格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，SPIKE临床试验证实西格列汀可降低T2DM患者颈动脉内中膜厚度，减缓颈动脉硬化的进程[5]，因此推测西格列汀与二甲双胍联用或可通过不同机制增强对T2DM合并NAFLD患者颈动脉硬化的治疗效果。本研究旨在观察西格列汀联合二甲双胍对T2DM并发NAFLD患者颈动脉硬化的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年7月～2020年10月本院内分泌科住院糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者240例，其中男128例，女112例，年龄39～72岁，平均(56.8±9.6)岁。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组各120例，对照组中男62例，女58例；观察组中男66例，女54例。纳入标准: ①符合世界卫生组织制定的T2DM诊断标准[6]及美国胃肠病协会等推荐的NAFLD诊断标准[7]；②近1个月未服用本研究所用药及其他降糖、降脂药；③患者已签署知情同意书。排除标准: ①其他类型糖尿病患者，如妊娠期糖尿病、继发性糖尿病、1型糖尿病等；②既往有长期饮酒史患者；③伴恶性肿瘤者；④严重心、肝、肾功能不全者；⑤药物过敏者。本研究已征得患者知情同意，并经本院医学伦理委员会同意。

1.2治疗方法: 所有患者接受糖尿病饮食、运动治疗，对照组口服盐酸二甲双胍缓释片(悦康药业集团股份有限公司)治疗，起始剂量0.2 g/次，3次/d，耐受后增至0.5 g/次，进餐时服用。观察组患者在服用盐酸二甲双胍基础上加服西格列汀片(杭州默沙东制药有限公司)，100 mg/次，1次/d。两组患者疗程均为24 w。

1.3观察指标： ①一般指标检测：两组患者分别在治疗前和治疗24 w后于清晨空腹时测量身高、体重、腰围、血压等指标。②血液实验室指标检测：两组患者分别在治疗前和治疗24 w后于清晨抽取静脉血，采用糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)；全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等；利用人ELISA试剂盒检测血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)及正五聚蛋白3(PTX3)。 ③血管超声检查：两组患者分别在治疗前及治疗24 w后采用Logiq E9彩色多普勒超声诊断仪检查颈总动脉远端和分叉处、颈内动脉起始部以及颈外动脉。在颈总动脉距分叉处近端约2 cm处测量颈总动脉内径、颈内、颈外动脉内径，分别记录颈动脉内膜中层厚度 (IMT)。颈动脉斑块定义：管腔内-中膜局部隆起增厚，向管腔内突出，内膜中层厚度≥1.3mm，但未造成管腔闭塞。将各斑块厚度相加，最终双侧颈动脉斑块厚度总和为Crouse积分[8]。等级积分标准为：无斑块记0分；1处斑块且斑块厚度≤2.0 mm计为1分；2处斑块但厚度均<2.0 mm或1处斑块但厚度>2.0 mm计为2分；2处斑块仅1处斑块厚度>2.0 mm计为3分；2处以上斑块且厚度>2.0 mm计为4分[9]。

2 结果

2.1两组治疗前、治疗后血糖水平比较：治疗前两组血糖(HbA1c、FPG、2 hPG)相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组患者FPG水平较治疗前显著降低，观察组患者血糖HbA1c、FPG、2 hPG均较治疗前降低，且低于对照组治疗后的水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前、治疗后血糖水平比较

2.2两组治疗前、治疗后血脂水平比较：治疗前两组患者血脂TC、TG、 HDL-C、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后，对照组患者TC、TG、LDL-C水平较治疗前显著降低，观察组TC、TG、LDL-C较治疗前降低，HDL-C水平较治疗前升高，且TC、TG、LDL-C水平较对照组下降更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前、治疗后血脂水平比较

2.3两组治疗前、治疗后颈动脉内膜及硬化斑块指标比较：治疗前两组IMT、斑块面积、斑块个数、Crouse积分及等级积分指标相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组右IMT及斑块面积较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组IMT、斑块面积、斑块个数、Crouse积分及等级积分均较治疗前降低，且右IMT、斑块面积、斑块个数、Crouse积分及等级积分低于对照组治疗后水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3、表4。

表3 两组治疗前、治疗后颈动脉内膜厚度比较

表4 两组治疗前、治疗后颈动脉硬化斑块指标比较

2.4两组治疗前、治疗后炎性因子水平比较：治疗前两组hs-CRP、TNF-α、PTX3水平相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组hs-CRP、TNF-α水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组hs-CRP、TNF-α、PTX3水平较治疗前也降低，且hs-CRP、TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前、治疗后血浆炎性因子水平比较

3 讨论

颈动脉硬化是T2DM心脑血管常见并发症之一，其病理改变主要是糖尿病时血糖血脂升高，颈动脉血流发生变化，动脉内膜增厚并逐渐出现脂质沉积等粥样改变，最终导致动脉管壁硬化。T2DM合并NAFLD时患者心血管疾病风险增加，并且颈动脉斑块的发生率也显著增加[10]。二甲双胍是治疗糖尿病的一线用药，除了降糖及产生心血管效果外，还可以改善血脂水平。西格列汀可抑制胰高血糖素样肽1(GLP-1)等肠促胰岛素的降解，从而增加了这些活性肠促胰岛素的浓度，这些肠促胰岛素除了能调节血糖外，还具有抗动脉硬化的作用[11]。试验及临床均研究发现DPP-4抑制剂可抑制泡沫细胞形成并改善动脉硬化，具有抗炎和抗动脉硬化的作用[12-13]。

与常用降糖药物(如胰岛素类、磺酰脲类、格列萘类、α-糖苷酶抑制剂)相比，西格列汀具有更强的降糖效果，且不增加患者体重及低血糖事件，更重要的是西格列汀可降低颈动脉内膜中层厚度，尤其是左颈动脉[5]。IMT增厚是早期动脉粥样硬化的标志，也是评估心脑血管事件发生发展的重要指标[14]，Crouse 积分可定量反映颈动脉病变的严重程度，是预测冠脉病变严重程度的指标[15]。研究发现，与单独应用二甲双胍相比，西格列汀联合二甲双胍在有效降低空腹血糖和餐后血糖的同时，还减少了颈动脉斑块面积及数量，并降低了IMT厚度，这与SPIKE试验结果基本一致。但本研究结果表明，T2DM合并NAFLD患者右颈动脉平均IMT比左颈动脉IMT要大，西格列汀联合二甲双胍治疗24 w后，右颈动脉平均IMT降低幅度比左颈动脉的大，推测这可能与研究对象、治疗时长及联合用药的不同等有关。

多种因素促进了颈动脉粥样硬化斑块的形成，其中血脂代谢紊乱和炎性反应等起了重要作用[16]。二甲双胍可以改善血脂水平，本研究发现T2DM合并NAFLD患者给予二甲双胍治疗24 w后，血TG、TC及LDL-C水平均较治疗前显著下降，且TG水平降低比对照组更为明显，且HDL-C水平较治疗前升高，提示西格列汀具有调节血脂的作用，与二甲双胍联合时，二者能通过不同的机制发挥协同降脂作用，改善患者的脂代谢异常。炎性反应是动脉粥样硬化的重要机制之一，许多炎性因子参与了动脉粥样硬化的发生发展，如hs-CRP、TNF-α等[17]。本研究发现，西格列汀联合二甲双胍可显著降低T2DM合并NAFLD患者血中hs-CRP及TNF-α水平，另外患者血中PTX3也明显降低，作为一种急性期反应蛋白，PTX3也是影响颈动脉粥样硬化的重要炎性因子，可直接且准确地反映血管炎性反应状态，故本结果提示西格列汀联合二甲双胍可减轻患者体内的炎性反应，对颈动脉粥样硬化斑块的形成可能具有一定的抑制作用。

综上所述，西格列汀联合二甲双胍可有效降低T2DM合并NAFLD患者血糖，调节血脂，减轻炎性反应，减少颈动脉IMT，缩小颈动脉硬化斑块。