妊娠期高血压疾病患者孕晚期血清PLGF、VEGF水平与胎儿生长受限的关系

朱念念，赵敏，夏闪

安徽医科大学附属滁州医院（滁州市第一人民医院）妇产科，安徽滁州239000

妊娠期高血压疾病（HDP）是指妊娠与高血压并存的一组疾病。近年来随着“全面两孩”和“三孩生育”政策的实施，我国孕产妇初育年龄和分娩年龄逐年上升，HDP 患病率增加［1］。HDP 为多因素导致的疾病，其病理生理机制尚未完全明确，目前认为与遗传、血管内皮损伤、氧化应激、螺旋动脉重塑不足、免疫学、滋养细胞凋亡、胎盘缺血等因素有关，这些因素可引起血压升高和相关靶器官损害，增加胎盘早剥、胎儿生长受限（FGR）、死产等风险［2-3］。胎盘滋养细胞能通过分泌胎盘生长因子（PLGF）和血管内皮生长因子（VEGF）促进胎盘血管生成、螺旋动脉重塑［4］。研究表明，血清PLGF、VEGF 水平降低与HDP 发生发展密切相关［5-6］。但关于孕晚期HDP 患者血清PLGF、VEGF 水平与FGR 的关系研究较少。基于此，本研究通过检测孕晚期HDP 患者血清PLGF、VEGF，探讨二者对FGR 的诊断价值，以期为防治FGR提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2021年12月本院收治的孕晚期HDP 患者187 例，年龄24～42（31.38 ± 7.10）岁，孕周28～34（31.10 ± 0.85）周。根据是否发生FGR 分为FGR 组52例、非FGR 组135例。均符合《妊娠期高血压疾病血压管理专家共识》［7］HDP 诊断标准；符合《胎儿生长受限专家共识（2019 版）》［8］FGR 诊断标准。纳入标准：自然受孕；单胎妊娠；孕周≥28 周；临床资料完整；患者及家属均知情同意。排除标准：合并1、2型糖尿病；合并妊娠期糖尿病、甲状腺疾病、慢性肾病等其他妊娠合并症；合并心、肝、肾功能损害；合并血液系统疾病；恶性肿瘤；胎儿畸形、产前胎膜破裂、绒毛膜羊膜炎。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 血清PLGF、VEGF 检测 采集HDP 患者入组时静脉血，3 000 r/min离心15 min，离心半径10 cm，取上清液，用酶联免疫吸附法检测血清PLGF、VEGF。试剂盒均购自上海瓦兰生物科技有限公司，酶标仪为美国赛默飞Multiskan™FC型酶标仪。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以表示，两组比较采用独立样本t检验。Pearson 相关分析血清PLGF 与VEGF 水平的相关性；多因素Logistic 回归分析孕晚期HDP 患者发生FGR 的影响因素；受试者工作特征（ROC）曲线分析血清PLGF、VEGF 对孕晚期HDP 患者发生FGR的预测价值，曲线下面积比较采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及血清PLGF、VEGF 水平比较 FGR 组收缩压、舒张压高于非FGR 组，血清PLGF、VEGF 水平低于非FGR 组（P均＜0.05）；两组年龄、孕周比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料和血清PLGF、VEGF水平比较（）

表1 两组一般资料和血清PLGF、VEGF水平比较（）

2.2 FGR组血清PLGF与VEGF的相关性 Pearson相关分析显示，FGR 组血清PLGF 水平与VEGF 水平呈正相关（r=0.691，P＜0.05）。

2.3 孕晚期HDP 患者发生FGR 的影响因素 以收缩压、舒张压、PLGF、VEGF 为自变量，是否发生FGR（是=1，否=0）为因变量。多因素Logistic 回归分析显示，调整血压后，血清PLGF、VEGF 水平升高为HDP 患者发生FGR 的独立保护因素（P均＜0.05）。见表2。

表2 孕晚期HDP患者发生FGR影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4 血清PLGF、VEGF 对孕晚期HDP 患者发生FGR 的预测价值 ROC 曲线分析显示，血清PLGF水平预测孕晚期HDP患者发生FGR 的曲线下面积、最佳截断值、敏感度、特异度分别为0.762（95%CI：0.695～0.821）、231.40 pg/mL、71.15%、73.33%；血清VEGF 水平预测孕晚期HDP 患者发生FGR 的曲线下面积、最佳截断值、敏感度、特异度分别为0.815（95%CI：0.752～0.868）、423.90 pg/mL、94.23%、57.78%；血清PLGF、VEGF 水平联合预测孕晚期HDP 患者发生FGR 的曲线下面积、敏感度、特异度分别为0.856（95%CI：0.798～0.903）、92.31%、62.22%。血清PLGF、VEGF 水平联合预测孕晚期HDP 患者发生FGR 的曲线下面积大于血清PLGF、VEGF水平单独（P均＜0.05）。

3 讨论

HDP 是产科常见的并发症，也是导致孕产妇死亡的重要原因［9］。FGR是HDP常见的不良妊娠结局之一，指受胎盘、胎儿、母体等病理因素影响，胎儿生长未达到应有的遗传潜能。FGR 不仅能增加围产儿患病率和病死率，还可导致儿童期认知障碍和成人期中风、心血管疾病、2 型糖尿病、肥胖等远期不良结局风险增加［10-11］。早期筛查、诊断FGR 对适时终止妊娠和改善母婴结局具有重要意义。

FGR 多在HDP 后发生，这提示二者具备共同的病理基础。研究认为，HDP 与FGR 均是由于胎盘功能不全而发生的疾病，滋养细胞增殖侵袭、螺旋动脉重塑不足导致子宫动脉循环阻力增加，引起胎盘低灌注和氧化应激及母体免疫功能失调，导致全身系统性炎症反应和血管内皮功能障碍，最终引起HDP和FGR［12］。VEGF 是一种糖蛋白，又称为血管通透因子，由多种内皮细胞合成，能通过结合血管内皮细胞表面特异度受体和血管内皮生长因子受体，发挥诱导血管生成、维持血管壁通透性和完整性、修复血管内皮损伤、抑制细胞凋亡等作用［13］。胎盘血管生成和功能完善在胎儿正常发育中发挥无可替代作用，VEGF 作为促进血管生成的强力因子，在整个孕期胎盘中均有表达，能通过自分泌和旁分泌方式促进滋养细胞增殖、浸润、分化，增加胎盘血管数量，使胎盘获得丰富血供，当VEGF 表达降低，则会影响滋养细胞的增殖、浸润、分化能力，使其侵入子宫内膜层过浅，引起螺旋动脉重塑障碍和胎盘血供不足，进而促进HDP 发生［14］。PLGF 也是一种糖蛋白，为VEGF 家族一员，主要由合体滋养细胞合成，是一个对血管生长有旁分泌作用和滋养细胞功能有自分泌作用的蛋白，可通过自分泌和旁分泌方式促进胎盘微血管形成，并能增强VEGF 活性，进一步促进胎盘血管形成［15］。PLGF 表达降低将导致胎盘血管生成减少，血管通透性降低，引起胎盘低灌注，引发HDP［16］。同时胎盘血供不足会直接影响胎儿血供，引起FGR甚至胎儿窘迫、死亡等严重后果［17］。

本研究结果显示，与非FGR 组比较，FGR 组血清PLGF、VEGF 水平降低，提示PLGF、VEGF 可能参与FGR 发生。ADDIS 等［18］研究报道，补充外源性重组VEGF 能促进怀孕小鼠胎盘发育和胎儿生长，增加胎儿生存率和体重。李辞妹等［19］研究也报道，外源性添加PLGF 能通过增强滋养细胞侵袭能力，抑制胎儿宫内生长受限发生发展。本研究进一步分析显示，血清PLGF、VEGF 水平升高为孕晚期HDP 患者发生FGR 的独立保护因素，说明PLGF、VEGF 水平降低与FGR 发生密切相关。分析原因为PLGF、VEGF 水平降低导致滋养细胞增殖、分化、侵袭能力降低，血管生成数量减少，降低胎盘和胎儿血供，导致FGR 发生。本研究结果还显示，FGR 组血清PLGF 与VEGF 水平呈正相关，说明二者共同参与FGR 发生，分析与PLGF 能增强VEGF 活性有关。PLGF 能通过结合VEGF 受体1 提高VEGF 活性［20］。本研究ROC 曲线分析显示，当血清PLGF、VEGF 水平分别为231.40、423.90 pg/mL 时，预测孕晚期HDP 患者FGR 发生的曲线下面积分别为0.762、0.815，特异度分别为71.15%、94.23%，特异度分别为73.33%、57.78%。说明血清PLGF、VEGF 均对孕晚期HDP 患者发生FGR 具有一定预测价值。进一步研究发现，血清PLGF、VEGF 水平联合预测孕晚期HDP 患者FGR 发生的曲线下面积为0.856，显著大于血清PLGF、VEGF 水平单独。说明联合检测血清PLGF、VEGF 有助于提高二者的预测效能，指导临床早期预防。

综上所述，孕晚期HDP 患者血清PLGF、VEGF水平低，二者可作为孕晚期HDP患者发生FGR 的预测指标。但本研究为单中心小样本量研究，还需多中心大样本研究证实。