糖尿病与非糖尿病冠心病患者心肌葡萄糖代谢显像质量的影响因素

陈勇峻，刘亚琪，陈钰琦，周明舸，徐梅，李小霞，邵晓梁*

1.苏州大学附属第三医院心血管内科，江苏 常州 213003；2.苏州大学附属第三医院核医学科，江苏 常州 213003；*通信作者 邵晓梁 xl_shao@126.com

冠心病在我国患病率呈持续上升趋势，是城乡居民死亡的首要原因[1]。18F-FDG PET心肌代谢显像是目前评价存活心肌的“金标准”，有无存活心肌和数量是判断冠心病患者能否从血运重建中获益的重要指标[2]。因此，该显像成功与否、图像质量优劣对于存活心肌的定性和定量评价至关重要。显像前，标化心肌底物代谢环境的方法（葡萄糖负荷/静脉注射胰岛素法、高胰岛素-正常血糖钳夹法）通常可以使心肌最大程度地摄取18F-FDG，减少禁食状态时心肌摄取18F-FDG的变异，获得优异的图像质量[3]。应用高胰岛素-正常血糖钳夹法虽然显像成功率高，但耗时、技术操作要求高，不利于临床推广[4]。葡萄糖负荷/静脉注射胰岛素法应用广泛、简单易行、临床可操作性强。然而即使应用此方法，仍有20%～25%的图像质量无法满足诊断[5]，由于糖尿病患者内源性胰岛素分泌缺陷和（或）组织胰岛素抵抗，使得这一比例更高[6-7]。为此，如何提升合并糖尿病的冠心病患者显像成功率和图像质量是困扰临床医师的重大难题。本研究拟回顾分析糖尿病与非糖尿病冠心病患者18F-FDG PET心肌代谢显像成败和图像优劣的影响因素，为临床优化显像流程提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾分析2012年9月—2021年6月于苏州大学附属第三医院核医学科以99Tcm-MIBI静息门控心肌灌注显像（gated myocardial perfusion imaging，GMPI）联合18F-FDG PET 心肌葡萄糖代谢显像（myocardial metabolism imaging，MMI）评价存活心肌、拟行血运重建的冠心病患者。纳入标准：①经冠状动脉造影确诊为冠心病；②静息GMPI有放射性稀疏/缺损区的心肌节段。排除标准：①1个月内发生的急性心肌梗死或不稳定心绞痛；②严重心律失常；③静息MPI正常者；④扩张型心肌病或肥厚型心肌病患者。共纳入161例患者，年龄34～83岁，平均（62.5±9.8）岁，男性129例；体重指数（body mass index，BMI）18.0～33.8 kg/m2，平均（24.7±3.0）kg/m2。其中合并糖尿病52例（32.3%）。记录患者的吸烟及饮酒状况、高血压及糖尿病史、血脂、肝、肾功能、心肌梗死及相关治疗病史、完整的葡萄糖胰岛素负荷方案、冠状动脉造影结果、心肌灌注显像定量分析结果等。本研究通过苏州大学附属第三医院伦理委员会批准（〔2013〕科第7号）。

1.2 标准葡萄糖和胰岛素负荷方案 纳入患者进行18F-FDG PET MMI前均根据指南[2]推荐运用标准葡萄糖及胰岛素负荷方案调节血糖，采用罗氏自动血糖仪及血糖试纸；糖负荷使用葡萄糖冻干粉，静脉注射胰岛素为普通胰岛素注射液（10 ml/400 U）。详细记录每个患者口服葡萄糖负荷量（glucose load，GL）和静脉注射胰岛素量（insulin dose，ID）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、峰值血糖（peak blood glucose，PBG）、最终血糖（final blood glucose，FinBG，即为注射18F-FDG时的血糖），根据公式（1）、（2）计算血糖升高幅度（ascending range，AR）和减低幅度（descending range，DR）。

1.3 显像方法 静息GMPI 显像仪采用Siemens Symbia T16型SPECT/CT仪，配低能高分辨率平行孔准直器，能峰140 keV，窗宽20%。所有患者均于静息状态下静脉注射99Tcm-MIBI 370～555 MBq（放化纯＞95%，上海欣科公司）后60～90 min行GMPI。受检者仰卧于检查床上，2个探头成90°夹角，从右前斜45°到左后斜45°顺时针采集180°，5.6°/帧，共采集32帧，每帧采集35 s；以心电图R波触发门控电路，每个心动周期采集8帧；采集矩阵128×128，放大倍数为1.45。图像重建采用滤波反投影法（Butterworth滤波，滤波函数0.45，陡度因子为5），获得心脏短轴、水平长轴、垂直长轴图像。18F-FDG PET MMI显像仪采用Siemens Biograph mCT-s（64）型PET/CT仪，所有患者静脉注射18F-FDG（放化纯＞95%，南京江原安迪科正电子研究发展有限公司）111～185 MBq，60 min后行心脏PET门控采集。8帧/R-R间期，3D采集，10 min/床位。所获图像经计算机重建（重建算法：ultraHD-PET，迭代2，子集21），获得心脏短轴、水平长轴、垂直长轴图像。

1.4 图像分析 由2名经验丰富的核医学副主任医师采用盲法（隐藏受检者临床资料及分组）独立进行视觉分析，并报告共识结果。18F-FDG MMI图像质量根据目测分为优、中等、无法解释3个等级[8-9]。优：目测背景计数低，心肌18F-FDG摄取高且分布均匀；中等：目测背景计数较高和（或）心肌18F-FDG摄取与分布不均匀；无法解释：心肌18F-FDG摄取低或不摄取，目测背景计数高，分析软件不能自动识别心内膜和心外膜边界并行定量分析（图1）。

应用Cedars QPS软件获得左心室心肌总灌注缺损（total perfusion defect，TPD）、静息灌注总积分（summed rest score，SRS）。MPI门控图像应用Cedars QGS软件分别获得左心室收缩及舒张功能参数，包括舒张末期容积（end-diastolic volume，EDV）、收缩末期容积（end-systolic volume，ESV）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、高峰充盈率（peak filling rate，PFR）。

1.5 统计学方法 采用R 3.4.3软件（http://www.Rproject.org）。正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两组比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，两组比较采用χ2检验。对合并糖尿病的冠心病组，将图像质量为无法解释者定义为显像失败（Y=1），其余定义为显像成功（Y=0）；对不合并糖尿病的冠心病组，将图像质量为中等和无法解释者定义为图像质量差（Y=1），图像质量为优者则Y=0。通过多因素Logistic回归分析18F-FDG PET MMI显像成败和图像质量优劣的独立影响因子，计算比值比（OR）和95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.118F-FDG PET MMI图像视觉分级与糖尿病的关系 161例患者中，图像视觉分级为优和中等分别占65.2%（105/161）、19.3%（31/161），无法解释占15.5%（25/161）。冠心病合并糖尿病组图像视觉优、中等、无法解释分别为24例（46.2%）、13例（25.0%）和15例（28.8%），冠心病非糖尿病组分别为81例（74.3%）、18例（16.5%）和10例（9.2%），差异有统计学意义（χ2=14.370，P=0.001）。冠心病合并糖尿病组患者行葡萄糖胰岛素负荷方案时，其FBG、PBG、FinBG、ID均显著高于冠心病非糖尿病组，糖负荷量、口服葡萄糖后血糖上升幅度（ΔBG升高）均显著低于冠心病非糖尿病组，差异均有统计学意义（P均＜0.001），见表1。

表1 冠心病合并糖尿病组与冠心病非糖尿病组间参数比较

2.2 影响冠心病合并糖尿病组18F-FDG PET MMI成败的因素 多因素Logistic回归分析显示，校正年龄、性别及高血压后，血脂异常（OR=12.156，95%CI1.489～99.217，P=0.020）是导致18F-FDG PET MMI显像失败的独立影响因素。

2.3 影响冠心病组18F-FDG PET MMI图像质量优劣的因素 多因素Logistic回归分析显示，校正年龄、性别及高血压后，BMI（OR=1.235，95%CI1.056～1.444，P=0.008）和调节血糖时注射的胰岛素剂量（OR=1.426，95%CI1.047～1.941，P=0.024）是18FFDG PET MMI图像优劣的独立影响因素。进一步分析发现，图像质量较差者注射胰岛素后血糖下降的幅度[36.3%（32.8%，43.3%）]与图像质量为优者[32.3%（19.5%，44.3%）]比较，差异无统计学意义（Z=-1.197，P=0.231），但其注射的胰岛素剂量显著高于图像质量为优者[3.0（2.0，4.6）比2.0（1.5，3.0）；Z=-2.408，P=0.016]。

3 讨论

3.1 糖尿病对18F-FDG PET MMI图像的影响 灌注/代谢不匹配是心肌存活的标志[10]。发生糖尿病时，心肌葡萄糖利用明显受抑制[11-12]。Hafstad等[13]报道，发生糖尿病时心肌葡萄糖摄取、糖酵解和葡萄糖有氧氧化均减少，特别是心肌葡萄糖氧化减少近40%。无论正常心肌或是冬眠心肌摄取葡萄糖减少，均会导致18F-FDG PET MMI图像质量变差，影响存活心肌的定量评价。临床上通常采用口服葡萄糖/静脉注射胰岛素促使心肌最大程度地摄取和利用葡萄糖，但仍有一定比例的图像质量无法满足诊断。本研究糖尿病患者中，无法解释的图像比例高达28.8%。因此，冠心病合并糖尿病患者18F-FDG PET MMI显像成功率依然是困扰临床医师的难题。

3.2 血脂异常是影响冠心病合并糖尿病患者18FFDG PET MMI成败的因素 本研究发现，血脂异常是冠心病合并糖尿病患者18F-FDG PET MMI显像失败的独立影响因素。糖尿病患者由于胰岛素抵抗、高胰岛素血症可导致脂肪分解增加、肝脏甘油三酯合成增加、过剩超过了脂肪的储存能力，导致血浆游离脂肪酸水平升高，其向肌膜的递送增强，心肌对脂肪酸摄取和甘油三酯储备显著增加[14]并伴随心肌摄取葡萄糖减低。Ménard等[15]对高甘油三酯血症大鼠（静脉内注射20%脂肪乳剂）行microPET发现，其心肌血流量和心肌葡萄糖代谢率分别下降37%和56%。阿昔莫司是一种烟酸类衍生物，可抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，致使游离脂肪酸进入肝脏减少，甘油三酯合成受阻，显像前口服250 mg有助于改善糖尿病患者18FFDG PET MMI图像质量，但由于其获益/风险比不确切在美国并未被批准[3]，且该药物在我国医疗机构中并不普及，从而限制了其临床应用。因此，寻求安全、有效的血脂干预方法可能是提高冠心病合并糖尿病患者显像成功率的关键。

3.3 胰岛素抵抗可能是影响冠心病患者18F-FDG PET MMI图像质量优劣的因素 对于冠心病非糖尿病患者，BMI是影响18F-FDG PET MMI图像质量优劣的独立影响因素，与既往研究基本一致[7,16]。肥胖与胰岛素抵抗密切相关。在肥胖状态下，血浆游离脂肪酸增加、脂质沉积、炎症通路激活、内质网应激等可使胰岛素的效应通路受到影响，产生胰岛素抵抗[17]。Kim等[16]发现，心肌葡萄糖摄取与内脏脂肪容积独立相关（β=-0.22，P=0.018），内脏脂肪容积越多，心肌葡萄糖摄取越差。团队前期研究[4]也发现，在无心血管症状人群中，BMI与心肌FDG摄取呈负相关（r=-0.176，P=0.015）。与此同时，本研究与朱紫薇等[18]的研究均发现胰岛素的注射剂量与18F-FDG PET MMI图像质量优劣密切相关，图像质量差者，胰岛素注射剂量高。但本研究进一步观察发现，图像质量差者血糖下降幅度与图像质量优者无显著差异，降低同等幅度血糖所用的胰岛素剂量越高则正是胰岛素抵抗的表现，且此仅针对冠心病非糖尿病患者，而在冠心病合并糖尿病患者中则无此发现。

3.4 本研究的局限性 本研究为回顾性研究，冠心病合并糖尿病组样本量相对较小，且糖尿病患者病程、治疗状况（口服降糖药、胰岛素等）、胰岛素抵抗相关实验室指标（糖化血红蛋白、血胰岛素、C肽、游离脂肪酸水平等）、血脂异常分类（高甘油三酯血症、高胆固醇等）均未能纳入分析，有待进一步开展前瞻性研究。

总之，对于不同人群18F-FDG PET心肌代谢显像成败、图像优劣的影响因素并不完全一致。在临床工作中，应在遵循指南的基础上体现个体化原则，最大程度地提升显像成功率并改善图像质量，实现对存活心肌的精准评价。