宣白承气加减方辅助改善脓毒症急性肺损伤的临床疗效观察

刘红栓 李 硕* 刘清泉 杨 鸿

（1.北京中医药大学东直门医院ICU，北京，100010；2.北京中医医院急诊科，北京，101100；3.中国医学科学院中心实验室，北京，100013）

脓毒症急性肺损伤（Sepsis-Associated Acute Lung Injury，S-ALI）是指，由脓毒症引起的肺功能快速下降而出现的以低氧血症、急性呼吸窘迫综合征为主要表现的一类综合征，对患者预后可能造成严重影响。刘清泉教授利用宣白承气加减方治疗S-ALI取得了较好的临床疗效。本研究设立随机对照试验观察该方辅助改善S-ALI的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月～2021年12月北京中医药大学东直门医院收治的80例S-ALI患者作为研究对象，按照随机数表法随机分为治疗组和对照组，每组40例。治疗组患者中男25例，女15例；年龄42～99岁，平均年龄（74.32±10.41）岁；病程16～33 d，平均病程（25.16±3.12）d。对照组患者中男26例，女14例；年龄56～96岁，平均年龄（78.44±9.52）岁；病程15～31 d，平均病程（24.72±3.57）d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究所纳入患者均对本研究内容知晓并签署知情同意书，本研究经北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会审查批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 S-ALI的西医诊断标准

同时符合脓毒症Sepsis 3.0诊断标准及急性肺损伤的标准。脓毒症Sepsis 3.0诊断标准[1][The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis-3），qSOFA]即机体对于感染的失控反应所导致的威胁生命的器官功能障碍。qSOFA评分总分为0～3分：呼吸频率（R）≥22次/min、格拉斯哥评分（GCS）评分＜15分、收缩压≤100 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）三项中满足两项即可确诊。急性肺损伤诊断标准[2-3]：有呼吸困难或窘迫症状；低氧血症，氧合指数（PaO2/FiO2）＜300 mm Hg；胸部X线摄片示双肺浸润。

1.2.2 中医辩证标准

参照《中医内科学》（第9版）[4]教材关于肺胀、喘证的相关描述，符合瘀毒内阻、肺热内闭、腑气不通的辨证要素，包括发热、咳喘，痰黄或白黄，气短，舌红或暗、苔白或黄，脉数或弦等。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①符合Sepsis 3.0及急性肺损伤的诊断标准；②符合瘀毒内阻、肺热内闭、腑气不通的中医诊断标准；③年龄大于18岁（按出生日期计算）。

排除标准：①研究者判断不能完成或不宜参加本研究者（预计48 h内死亡，患者拒绝积极治疗）；②禁食患者；③入组前已存在其他原因导致的急性肺损伤者，如药物相关性急性肺损伤、矽肺等；④对试验拟用药物过敏者；⑤长期使用激素、免疫抑制剂等药物治疗的患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦恶性肿瘤、肝硬化、血液系统疾病、免疫系统疾病、获得性免疫缺陷综合征等严重基础疾病患者；⑧30 d内参加过其他临床试验者。

1.4 病例脱落标准

①未按照研究方案给予治疗：入组后超过24 h未给予汤药内服；②入组后使用了特殊治疗药物（包括具有化瘀解毒作用药物，如中药黄芩、黄连等，以及激素、免疫抑制剂），影响疗效评价。若入组后至开始使用影响疗效评价药物的时间大于3 d，数据纳入统计学分析。

1.5 病例退出标准

①因并发症或病情变化，需更接受其他治疗措施，不宜继续接受研究者；②入组后发现对干预药物成分过敏者；③受试者或家属要求退出研究；④患者进入试验后时间＜1/2疗程，未完成规定观察期不作为试验病例统计；若进入时间＞1/2疗程，退出则应纳入疗效统计，采用全分析集，即ITT（Intention-To-Treat，意向性分析）。

1.6 样本量估算

针对该研究样本量估算，使用计量资料，成组设计两样本均数比较的样本含量估计计算公式：n=2[（uα+uβ）2σ2]δ2；取α=0.05，β=0.1，计算每组观察病例最少为38.7例，故设计样本量为80例。其中u表示检验水准0.05对应的值，δ表示允许误差，σ表示标准差。

1.7 方法

两组患者均根据2018年制定的《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2018）》[5]，行常规治疗，包括液体复苏（晶体或胶体液）、抗生素使用（根据病原学结果使用美罗培南、头孢类等）、肠内营养支持治疗（肠内营养剂）、有创呼吸机辅助通气等对症支持治疗。

对照组进行常规治疗，观察7 d。

治疗组在常规治疗的基础上加用宣白承气加减方100 mL，鼻饲2次/d，连续7 d；宣白承气加减方由全瓜蒌30 g，生石膏30 g，炒杏仁10 g，丹参15 g，赤芍15 g，生甘草6 g，生大黄15 g，桑白皮15 g，红参30 g，麦冬30 g组成，由北京中医药大学东直门医院外送中药房代煎，每付药浓煎200 mL，分装成100 mL/袋。

1.8 观察指标

观察两组患者治疗前（D0）、治疗后第7天（D7）氧合指数、呼吸频率、24 h大便量、白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、谷丙转氨酶（ALT）、血肌酐（SCR）、急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ评分）、血清铁离子（Fe）等指标的变化情况。

1.9 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布且方差齐者，用（±s）表示，行t检验；计量资料不符合正态分布或者方差不齐者者，用中位数（P25，P75）表示，采用u检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者主要疗效评价指标比较

治疗前，两组患者呼吸频率、氧合指数、24 h大便量对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者呼吸频率均较本组治疗前低，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者氧合指数均较本组治疗前高，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组患者24 h大便量对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者24小时大便量均较本组治疗前多，治疗组多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者主要疗效评价指标比较

2.2 两组患者次要疗效评价指标

治疗前，两组患者WBC、CRP水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者WBC、CRP水平均降低，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组患者APACHEⅡ、Fe对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组APACHEⅡ、Fe水平均降低，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者安全评价指标比较

治疗前，两组患者ALT、SCR对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第7 d，治疗组患者 ALT、SCR与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者安全评价指标比较

3 讨论

3.1 S-ALI的西医治疗

S-ALI是重症感染引起的以呼吸急促、呼吸困难等为主要症状的ICU常见病[2]。一项研究显示[3]，68.2%的脓毒症患者合并ALI，90 d病死率达35.5%。S-ALI发病率高、病死率高，住院时间长、花费高，是危重症疾病研究的重点。

西医治疗上，研究显示卡络磺钠可通过抑制parkin介导的线粒体自噬过度激活来减轻S-ALI[6]。甲磺酸加贝酯可通过调控氨基酸代谢、鞘脂代谢发挥改善S-ALI的作用[7]。绿原酸可通过下调ROS/TXNIP/NLRP3信号通路减轻小鼠S-ALI[8]。牛磺酸可使S-ALI小鼠肺组织肺损伤情况显著减轻，肺泡结构恢复正常，肺损伤评分下降[9]。异丙酚可抑制巨噬细胞以及中性粒细胞的活性，抑制促炎细胞因子的产生，从而减轻S-ALI[10]。红花黄色素A可以通过抑制炎性因子的释放来减轻S-ALI[11]。综上，对S-ALI的治疗以控制炎症反应为核心。

3.2 S-ALI的中医辨证论治

中医认为S-ALI病机是正气虚，邪气入里化热，伤营阴，致气血运行不畅，使热毒内阻于肺，肺宣发肃降功能受损而成。S-ALI中医治疗优势明显，中医可降低HMGB1/Toll样受体4（TLR4），进而降低肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎性因子，减轻肺组织损伤[12-14]。临床上中药能改善S-ALI患者的动脉氧分压，升高氧合指数，改善肺功能[15]。赖芳等[16]探讨了益气通腑泻热法的作用，发现以该法为治疗原则的中药方可改善S-ALI患者的氧合指数，提高患者的呼吸功能，具有肺保护的作用。潘广涛等[17]也得到了相似的结果。还有研究发现除了中药汤剂，中药注射剂例如血必净注射液同样能够减轻S-ALI[18-19]。

3.3 宣白承气加减方的肺保护作用

宣白承气加减方是刘清泉教授的经验方。刘清泉教授认为S-ALI的核心病机为瘀毒互结，损络伤肺，而肺与大肠相表里，从而导致大肠传导失司，故导致咳喘与排便不畅共存。宣白承气加减方组方是以宣白承气原方为基础，加用丹参、赤芍等以加强活血通络之效。这一方剂在临床上已取得不错的疗效[20]。本研究结果显示，治疗组患者治疗后第7天呼吸频率较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组患者治疗后第7天氧合指数较对照组更高、24 h大便量均较对照组多，差异有统计学意义（P＜0.05）。上述结果提示宣白承气加减方可以改善患者的肺功能，同时辅助通便，与“肺与大肠相表里”的理论相合。本研究结果还显示，治疗组患者治疗后第7天WBC、CRP水平较对照组低，APACHE Ⅱ评分较对照组低，血清铁离子较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示该方可辅助抑制炎症反应，对脓毒症的炎症反应有一定的辅助治疗作用。最后，本研究结果显示治疗组患者治疗7 d后ALT、SCR与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），提示该方使用未增加肝脏、肾脏的负担，具有良好的安全性。

3.4 研究的不足

本研究纳入研究指标不够充分，仅初步判断宣白承气加减方存在肺保护作用，故在进一步研究中应继续扩大样本量，增加降钙素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等反映炎症水平的物质的测量，以更全面地评估该方剂的临床疗效。研究中发现，该方可以在一定程度上影响铁离子的代谢，猜测该方的肺保护作用可能与抑制铁死亡通路，促进铁代谢，从而促进过氧化物清除相关，这有待进一步的动物实验及药理学研究加以证实。

综上所述，宣白承气加减方可以辅助增加S-ALI患者的氧合指数、降低呼吸频率、改善肺功能，增加24 h大便量、改善胃肠功能，降低WBC、CRP水平，辅助抑制炎症反应。同时，该方法未增加肝脏、肾脏负担，具备一定的安全性。