新型纳米材料制剂，让帕金森治疗有了新选择

■傅昭仪

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是一种复杂的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病。目前，全世界有超过600 万人患有帕金森病，每年还有约60000 名新患者确诊。随着全球人口老龄化进程，帕金森病患病率将大幅增加。

脑分泌的多巴胺神经元减少和脑内多巴胺浓度降低是帕金森病的发病机制。这会影响患者的运动和认知，导致患者出现震颤、步伐异常、动作缓慢等运动症状，以及抑郁、睡眠障碍、嗅觉减退、便秘等非运动症状。

目前帕金森病可用的治疗方法只能改善症状，无法阻止疾病的恶化。

帕金森病既往的治疗方法

临床上对帕金森病患者最常用的治疗方法就是多巴胺的替代法。左旋多巴是多巴胺的前体物质，被细胞摄取之后可代谢为多巴胺。帕金森病患者通过服用左旋多巴制剂可以补充脑内多巴胺的不足，使患者的症状得到明显改善。

然而，补充多巴胺只是治标，它不能从根本上阻止神经元的损伤。在帕金森病的早期，药物治疗效果一般较好，俗称药物治疗蜜月期，时间持续约3 年～5年。但帕金森病会随时间推移不断加重，随着疾病进展,患者脑内的多巴胺能神经元不断死亡，与正常多巴胺水平之间的缺口越来越大，对药物的需求量也越来越大，但是药物疗效会逐渐减退，就算调整药物剂量、改药，效果仍然微乎其微。同时药物的副作用和并发症也逐渐出现，临床上患者在服药后期常会出现“剂末现象”和“开关现象”。药物的有效时间会逐渐缩短，甚至只能维持1 小时～2 小时。因为药效的波动，一天当中患者的症状会在突然缓解（开期）与加重（关期）之间波动，可反复迅速交替出现多次。由于这种变化速度非常快，且不可预测，往往使患者苦不堪言。

手术治疗是药物治疗不佳时的一种有效补充手段，有些患者在此时会考虑采用脑深部电刺激疗法（DBS）。这种疗法也被认为是继左旋多巴之后帕金森病治疗史上的重大里程碑。但是DBS 也起不到根治的作用，而且也不是所有帕金森病患者都可通过该手术获得良好效果，进行该手术治疗的患者需满足一定条件。

除此之外，目前科研人员也在探索一些新疗法治疗帕金森病，如免疫疗法、干细胞治疗等。聚乙二醇修饰的二维纳米材料也可作为新型的无药物制剂，对帕金森病起到治疗作用。

目前比较受关注的是免疫疗法。当畸形的α-突触核蛋白聚集，就会破坏脑细胞的内部运作，导致帕金森病等由大脑损伤引发的认知障碍，科研人员通过针对α-突触核蛋白制备疫苗或单克隆抗体对该病进行靶向治疗。但目前免疫疗法成本较高，而且脱靶率很高，因此对帕金森病的治疗并没有达到很好的效果。

此外，还有科研人员尝试用干细胞治疗帕金森病。神经性疾病无法根治的原因在于，神经元一旦被破坏了、死亡了，就很难再有新的神经细胞产生。而干细胞是具有再生能力的细胞，它可以取代已经被破坏的细胞，并生成这类细胞发挥作用。日本京都大学的研究小组于今年7 月宣布了世界上首例利用干细胞治疗帕金森病的人体试验。研究人员计划将500万个诱导多能干细胞（iPS）注射到患有帕金森病的病人大脑中，来自健康捐赠者的诱导多能干细胞将发展成能够产生多巴胺的脑细胞。但是这种疗法会出现免疫排斥反应，存在形成畸胎瘤的风险，而且干细胞的获取也存在伦理争议。

纳米材料新制剂

近日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室薛雪研究员团队联合中国科学院过程工程研究所马光辉院士、魏炜研究员团队通过研究发现，用聚乙二醇（PEG）修饰的二维纳米材料P-sheet 可以停留在神经细胞表面而不被内化，最大程度与神经细胞膜结合，并通过调控细胞膜上的一种名为PIP2 的磷脂引起下游级联反应，进而从根本上抑制神经元丧失，有效缓解帕金森病运动功能障碍。相关研究论文近日在线发表于国际期刊《今日纳米》。

在以往的研究中，纳米材料通常作为递送药物和基因的良好载体，但大多数人不了解的是，一些纳米材料还可以表现出神经保护作用。

薛雪研究员说：“我们想通过一种比较简单的方式，即把纳米材料本身作为药物，然后通过一定的机制作用于细胞，从而产生治疗作用。”

目前已经知道二维纳米材料是薄片状物质，可以直接与细胞膜进行相互作用。而且二维纳米材料与生物膜相互作用后可形成影响生物膜功能的结构，驱动膜磷脂发生一系列的变化。在帕金森病中，细胞的脂质代谢是紊乱的。因此，联合团队希望通过特异性改变膜磷脂代谢来起到缓解帕金森病的作用。

研究团队成功探索了P-sheet 与神经细胞膜的强相互作用，并通过实验证明了P-sheet 可有效缓解帕金森病小鼠的运动功能障碍。此后，进行的病理学实验也表明，P-sheet 对中脑黑质区域的多巴胺能神经元起到了保护作用。

这一治疗作用被进一步证明是P-sheet 与PIP2相互作用后产生特异性富集而引起的。文章第一作者、薛雪研究团队的黄丽文博士介绍，P-sheet 通过稳定神经细胞膜磷脂PIP2 的代谢抑制内质网应激和神经元凋亡，最终在体内、体外减轻帕金森病的行为和病理症状。

在有效性和安全性方面，联合团队将这一策略扩展到美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床上可降解的二维材料P-PLLA-sheet，把这种二维材料也制成片状，同时进行了相同的聚乙二醇修饰，最终证明这种二维纳米材料也可以产生同样的疗效。

黄丽文表示，这项研究证明，聚乙二醇修饰的二维纳米材料可作为一系列新型的无药物制剂，对中脑黑质区域的多巴胺能神经元起到非侵入性的治疗作用。

纳米材料对治疗帕金森病的前景

增加血脑屏障的通过率

对于脑部疾病的治疗，血脑屏障都是一道绕不过的“坎”。血脑屏障可以阻绝大部分小分子和大分子的转移，这使得即便理论上有可用的药物也很难穿过血脑屏障，这严重限制了神经中枢系统疾病的治疗。

纳米材料在这方面具有广阔前景。薛雪说，在我们的研究中，可以通过在聚乙二醇链上连接一些靶向脑部的分子伴侣或者配体，同时通过调节纳米材料的大小和表面修饰来增加血脑屏障的通过率。

提高早期精准诊断

帕金森病患者的个体症状差异大，变化多，误诊率高。目前缺乏对帕金森病早期精准诊断的有效手段，这需要先了解帕金森病在早期产生的病理变化，并且把这些变化筛选出来，有针对性地研发早期检测探针。薛雪表示，纳米材料可以成为检测探针的有力“候选者”。