司美格鲁肽治疗肥胖的研究进展

邢国庆 于苏国

滨州医学院附属医院内分泌科，滨州 256600

肥胖医学协会认为，肥胖是一种由多种因素导致的慢性、复发性、进行性的可治疗疾病状态［1］，是一种常见的具有复杂的病理生理机制的社会健康隐患。肥胖患病率的影响因素有很多，其中最常见的影响因素有遗传、代谢、行为、社会文化和环境等［2-3］。肥胖可以导致一系列的临床并发症，包括2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、血脂异常、高血压、心血管疾病、骨关节炎和睡眠呼吸暂停综合征［4-5］。由于心血管并发症，肥胖患者的死亡风险增加，这也是肥胖症患者最常见的死亡原因［6］。同时，肥胖还会对患者造成外貌相关的心理负担，以及疾病负担和身体机能下降所导致的影响生活质量的心理问题。

目前全球大约有6.037 亿的肥胖人群，成年人中有13.0%～19.5%的肥胖症患者，而且据估计全球肥胖率将会继续上升。同时研究还发现，大约有400 万人的死亡和致残与高体质量指数（body mass index，BMI）密切相关。在2020年发布的《中国居民营养与慢性病状况报告》指出超重和肥胖已经成为了中国人的突出营养问题之一。按照我国标准，成年人（≥18岁）中超重和肥胖比率分别为34.3%和16.4%，超重及肥胖成年人已过半。而在2019年，美国疾病控制中心估计全国肥胖率为31.4。在2020年期间，人们注意到，当感染新型冠状病毒肺炎时，肥胖人群的死亡风险高于非肥胖人群［7］。肥胖给患者、家庭和卫生系统带来的健康和成本负担持续加重。据预测，到2030年，美国将有1∕2 的成年人患有肥胖症，1∕4 的成年人患有严重肥胖症［8］。因此，治疗肥胖及体质量相关共病的新型创新药物将是临床实践的理想选择。

生活方式干预是体质量管理的基石［9］，但单独的生活方式干预对体质量的减轻是缓慢且难以长期坚持的，保持持续的体质量减轻本来就很困难，因为反调节神经内分泌途径通过影响饥饿和饱腹感（这是食欲的一个组成部分，并可能通过减少能量消耗来促进体质量反弹）［10-11］。为保持患者的健康，目前的临床指南都推荐通过饮食运动、抗肥胖药物或必要时外科干预来预防或治疗肥胖及其并发症。在3～6个月内减轻体质量5%～10%达到治疗的短期目标，而长期目标则是保持体质量持续减轻。肥胖的一线治疗应是非药物治疗，如行为疗法，为期6 个月增加身体活动和显著减少摄入热量，如果6 个月的非药物治疗效果欠佳，则可以开始采用减肥药物作为辅助治疗。指南建议对BMI≥30 kg∕m2或BMI≥27 kg∕m2且有一个或多个心血管危险因素（如高脂血症、高血压或糖尿病）的患者实施抗肥胖药物或外科干预治疗［12-14］。氯卡色林于2020年从市场上撤下，因此目前食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）已经批准了经证明可作为生活方式干预的辅助手段可达到临床显著减轻体资料的抗肥胖药物有：奥利司他、苯丁胺∕托吡酯、纳曲酮∕安非他酮、利拉鲁肽和最近的司美格鲁肽。

在糖尿病患者中，GLP-1RA 促进了体资料的减轻。这类药物的减肥益处导致产生了大量对于GLP-1RA 用于治疗肥胖症的研究，多个研究显示出在患有和不患有糖尿病的肥胖患者中均取得了良好效果［4-5，15-16］。同时，对于肥胖患者来说，GLP-1RA 对体资料和血糖的改善不是其唯一的优势。在临床试验中，长效GLP-1RA 似乎还可以通过降低血压和胆固醇来保护心脏［17］。因此，高心血管事件风险的人也可以从GLP-1RA 中受益。FDA 批准的首个用于治疗肥胖的GLP-1RA 是利拉鲁肽（liraglutide）。根据3 期临床试验的有效性和安全性结果，FDA 于2021年6月4日批准司美格鲁肽用于长期体资料管理。本文介绍了作为这种新型治疗肥胖症的药物的司美格鲁肽。

化学结构

司美格鲁肽的结构与天然的人胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）相似，具有94%的同源性，是一种由30 个氨基酸组成的多肽。相比于天然的人GLP-1，其具有3 个优势：⑴第8 位的氨基酸由丙氨酸取代为α-氨基异丁酸，使半胱氨酸对二肽基肽酶-Ⅳ的系统降解具有抵抗力；⑵在26位的赖氨酸上增加了18个长度的碳链和间隔物，由于白蛋白的半衰期仅为几周，这个变化增加了与白蛋白的结合亲和力从而防止肾脏消除，导致增加半衰期；⑶第34 位的氨基酸从赖氨酸取代为精氨酸，这可能是通过限制分子中剩余赖氨酸的酰化选择来提高半胱氨酸的稳定性［18］。这些结构变化共同提供了一种有效的、长效的GLP-1 类似物，使司美格鲁肽的半衰期达到165 h，约为1周。

作用机制

GLP-1 是一种肠黏膜内的L 细胞摄取食物时产生内源性激素。GLP-1受体遍布全身，其中，胰腺、胃肠道、心脏和大脑中的GLP-1受体比较特殊，它们在糖尿病、体质量管理和心脏保护中发挥重要作用。GLP-1受体的确切作用机制目前尚不完全清楚，但目前已经提出了许多潜在作用机制的相关理论。在胰腺，GLP-1 上调胰岛B 细胞分泌胰岛素，同时增加全身胰岛素敏感性，同时GLP-1 还作用于胰岛A细胞，减少胰高血糖素的释放，而不会出现低血糖［19］。在胃肠道，GLP-1 的作用是减慢胃肠动力，增加饱腹感，以及减少壁细胞产酸和增加肠道黏液分泌的潜在保护作用。在心脏，GLP-1 受体主要位于窦房结。GLP-1 与下丘脑沟通，通过增加饱腹感信号来调节食欲。GLP-1似乎还对新陈代谢有其他影响，如促进碳水化合物上的脂肪氧化和减少肝脏糖异生［17，20］。司美格鲁肽被认为与其他GLP-1受体激动剂不同，具有独特的机制影响大脑。司美格鲁肽的治疗与食物∕奖励系统有关，具有控制个体增加食物摄入量和改变食物偏好（即对高脂肪食物的较低喜好）的能力。集合这些潜在的作用机制，我们很容易得出：GLP-1RA 促进减肥的机制有很多，而且每一种机制很有可能都发挥了重要作用，共同导致了最终的体质量减轻。

临床试验

不论肥胖患者是否患有糖尿病，司美格鲁肽显示出的减肥效果都要优于利拉鲁肽。在一项治疗T2DM 患者的试验中，司美格鲁肽体现出了在减肥方面的优越性；这项试验中，参与者每周应用1 次司美格鲁肽而不增加剂量（0.1～0.8 mg），或每周应用1次司美格鲁肽并增加剂量（每1～2周增加0.4 mg，直到达到0.8或1.6 mg），或应用利拉鲁肽（每天1次，每次1.2或1.8 mg）或服用安慰剂；在12周结束时，应用利拉鲁肽和司美格鲁肽的患者都得到了剂量依赖性的大于的5%总体质量减轻，然而只有司美格鲁肽组的患者得到了剂量依赖性的大于10%的总体质量减轻［21］。这个结果，开启了司美格鲁肽治疗肥胖症的研究。在另外一项研究司美格鲁肽与利拉鲁肽和安慰剂的疗效的试验中，3组患者的治疗方案分别为司美格鲁肽（从每周0.05 mg开始，每4周递增到0.10、0.20、0.30 或0.50 mg）、利拉鲁肽（从每天0.6 mg 开始，每周递增到3.0 mg）或安慰剂。在52 周结束时，在降低体资料方面，司美格鲁肽被证明优于利拉鲁肽3.0 mg。在这项研究中，每天3.0 mg 剂量的利拉鲁肽组的平均体质量减轻了7.8%，而每周0.2 mg 或更高剂量的司美格鲁肽组的体质量减轻了11.0%～14.0%［22］。在两个试验中，利拉鲁肽组和司美格鲁肽组都因不良反应而停用，不良反应主要是胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻等症状。从这些试验可以得出结论，利拉鲁肽和司美格鲁肽在治疗肥胖症方面都有作用。在未来，使用哪种制剂的选择可能会基于每个患者的个人减肥目标。

FDA 有一份肥胖管理临床试验的指导性文件。为了确定有效性，FDA 建议从基线开始就以体质量减轻为终点，如果一种药物导致实验对象的体质量较对照组低5%或更多，则达到临床意义。该指导文件还建议了额外的终点，包括实验参与者在基线基础上实现5%或10%体质量减轻，这一终点与临床实践指南中推荐的减肥效果一致。对于这一终点，与对照组相比，服用活性药物的参与者中有35%或更多的人体质量减轻了5%，或服用活性药物的参与者中至少有2倍的人体资料减轻了5%，那么就满足了临床意义；通过分析，这3 个结果也应具有统计学意义［22］。在司美格鲁肽对肥胖者的治疗效果（semaglutide treatment effect in people with obesity，STEP）计划中，所有参与者都是患有肥胖症或超重的成年人，共计5000 余名。在整个试验过程中，由营养师或医疗保健专业人员向参与者定期提供关于改善生活方式的建议。此外，将壶铃和跳绳等体育活动的工具发给参与者。在5 项临床试验中，生活方式的改变确实有所不同，在步骤1、2、4 和5 中，参与者每天减少500 卡路里的热量和增加150 min 的体力活动，而在步骤3 中建议参与者进行低卡路里饮食的强化行为治疗。在所有临床试验中，司美格鲁肽每周皮下注射最大剂量为2.4 mg。GLP-1RA司美格鲁肽的STEP 临床开发计划对每周1 次使用司美格鲁肽治疗肥胖者进行了严格的评估，更好地了解了生活方式联合辅助手段干预后肥胖者的腰围、腰围维持、安全性和耐受性。这些试验证明司美格鲁肽是一种新的有效药物，用于改善肥胖患者的健康和生活质量［20，23-25］。

商品介绍司美格鲁肽（Semaglutie），商品名为诺和泰（Ozempic），是丹麦诺和诺德公司生产的一种带有集成针头的预注满的单剂笔，给药后，预注满的笔可以被丢弃。分为有5种强度（0.25、0.50、1.00、1.70、2.40 mg），每盒包装有4支笔，供应1 个月。FDA 建议每月增加司美格鲁肽的用量以提高耐受性，逐步增至2.40 mg，从而将胃肠道不良反应降至最低。长期使用司美格鲁肽的益处尚需要研究。制造商对司美格鲁肽使用方式及应用剂量和时间提供了具体说明，司美格鲁肽可以每周在腹部、上臂或大腿的皮肤下使用，如果错过了2 次以上的连续给药剂量，则可以按照个人的正常给药计划重新给药，或者每周重新开始给药0.25 mg，以最大限度地减少胃肠道不良反应。由于有低血糖的风险，对于患有T2DM 和肥胖症的患者，则应谨慎使用需要胰岛素或磺脲类药物治疗，如果发生低血糖，应减少或停止胰岛素或磺脲类药物治疗，同时给予食物或药物稳定血糖。

总 结

对于需要联合应用抗肥胖药物的肥胖患者来说，具体药物的选择应该根据药物特异性（如疗效、安全性、给药、费用）和患者特定的因素（如BMI、有无合并症情况、当前用药和保险）来确定。抗肥胖治疗的一个主要限制是保险覆盖范围，因为这些药物通常被归为医疗美容药物，而不是为了管理慢性病状态。

总体而言，基于随机、安慰剂对照试验的疗效，尤其是临床试验显示的结果，司美格鲁肽的临床应用前景是被看好的。从基线开始，司美格鲁肽对减肥的巨大反应大于其他抗肥胖疗法，甚至可以与某些类型的减肥治疗相媲美。虽然司美格鲁肽是一种优秀的抗肥胖疗法，但它对某些患者群体有限制，如孕妇或有甲状腺髓样癌病史或家族史的患者。与其他GLP-1RA 相似，胃瘫患者也应谨慎使用司美格鲁肽。同时，该药也禁止用于急性胰腺炎患者。

一个成功的减肥计划包括改变生活方式、减少卡路里摄入量、增加体力活动以及行为改变。改变生活方式和行为干预是所有减肥计划中极其重要的一部分。如果非药物干预在特定的时间段内不能成功地使个体减去期望的体质量百分比，那么药物治疗将是一个值得推荐的选择，并且根据包括成本在内的几个因素进行选择。当个体BMI≥30 kg∕m2或≥27 kg∕m2且存在合并疾病的情况时，需要进行药物治疗。司美格鲁肽，作为一种仅需1周注射1次的减肥药物，将可导致类似于减肥手术的减肥效果。与其他GLP-1RA 相似，司美格鲁肽最常见的不良反应也是胃肠道反应。总体而言，除去费用相关的问题，司美格鲁肽是一种很有前途的减肥药。

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