脑转移瘤内出血的多因素分析

郑眉光 李文鹏 邱儒彬 刘正豪 邓跃飞

随着恶性肿瘤患者生存时间的延长，8%-10%患者最终会发生颅内转移，脑转移瘤已成为最常见的颅内肿瘤［1］。目前以手术、靶向治疗及放化疗为主的综合方案广泛用于脑转移瘤的临床治疗，但是脑转移瘤的预后仍不理想，特别是发生脑转移瘤出血的患者，因肿瘤出血加重自身的占位效应，更容易加重颅内高压以及神经功能损害，不利于患者的预后。因此，分析脑转移瘤发生肿瘤内出血的危险因素，筛选易出现肿瘤内出血的高危病例，给予个体化的精准治疗，对改善患者的临床预后，具有重要的临床意义。本文对单中心264例脑转移瘤患者的临床资料进行分析，旨在探讨脑转移瘤发生肿瘤内出血的危险因素，为脑转移瘤患者的准确诊断提供理论依据。

1 临床资料

1.1 一般资料收集2012 年2 月至2021 年12 月期间在中山大学孙逸仙纪念医院神经外科住院治疗的300 例脑转移瘤患者的临床资料。纳入研究的患者，分为脑转移瘤内出血组和未出血组，分析两组的性别、年龄、高血压/糖尿病史、抗凝或抗板药物治疗史、原发肿瘤来源、是否来源于肝脏、脑部肿瘤病理ki-67、是否位于大脑半球、是否多发、有无他处转移、肿瘤最大直径、LDH、低凝状态、D-二聚体、白蛋白等资料。（1）入组标准：①诊断为颅内单发或多发病灶，考虑脑转移瘤；②脑部病灶经病理证实为脑转移瘤；③具有至少1 次术前的头部影像学资料（CT/MR）。（2）排除标准：①未行脑转移瘤手术治疗；②手术后病理诊断不支持脑转移瘤；③无术前头部影像学资料（CT/MR）。（3）伦理学陈述：本研究为回顾性性观察性研究，得到了中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会的批准（SYSKY-2022-304-01），按照国家相关法律和法规，豁免患者/法定代理人书面知情同意书。

1.2 方法由1 名神经外科主治医师和1 名影像科主治医师分别阅片，分析所有病例的术前影像学资料，判断脑转移瘤是否有出血，至少CT 和MR中的一种或两种影像学检查提示有出血征象，判定为肿瘤出血，若有争议，邀请第3 名医师（影像科副主任医师）再次阅片并共同判定。

1.3 统计学处理统计分析采用SPSS（26 版）软件进行统计分析。两组间连续性变量采用独立样本t检验，结果以平均值±标准差（±s）表示。 分类变量用百分比表示，采用卡方检验进行分析。单因素分析中P＜0.2 的因素纳入多因素Logistics回归分析。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床特征264 例脑转移瘤患者纳入本研究，其中男性147 例（55.6%），33 例（12.5%）脑转移瘤患者发生了转移瘤内出血（表1）。

表1 两组患者病史基线资料比较

2.2 脑转移瘤内出血的危险因素分析原发肿瘤来源于肝脏、转移病灶位于大脑半球、较大的肿瘤直径与脑转移瘤出血呈正相关（P＜0.05），患者性别、年龄、高血压/糖尿病史、抗凝/抗板药物使用史、是否多发、是否他处转移、ki-67、LDH、低凝状态、D-二聚体、血清白蛋白水平等因素与脑转移瘤内出血无显著相关性（P＞0.05）。根据原发肿瘤来源将所有病例分为肺、乳腺、肠道和其他来源共4 组，各组间差异没有显著性（χ2=3.139，P＞0.05）。将所有病例分为肝脏来源组和非肝脏来源组，结果显示肝脏来源组脑转移瘤出血率明显高于非肝脏来源组（P＜0.05）（表1、表2）。

表2 2 组患者影像学及实验室检查指标比较

2.3 脑转移瘤出血相关因素的Logistic 多因素回归分析应用Logistic 多因素回归分析，结果显示，高血压、原发性肝细胞癌脑转移、转移灶位于大脑半球是脑转移瘤出血的独立相关因素（P＜0.05，表3）。

表3 肿瘤出血影响因素的多因素分析

3 讨 论

脑肿瘤瘤内出血在临床上并不少见，尤其是恶性脑肿瘤更容易发生肿瘤出血。7.2%颅内肿瘤可以发生瘤内出血，其中脑转移瘤的出血比率可达3%-14%，明显高于胶质瘤及其他肿瘤［2］。 脑转移瘤内出血的原因是复杂多样的，具体机制目前尚未完全明确。既往认为肿瘤持续生长，新生血管坏死，血管壁受到肿瘤侵蚀，血管内皮增殖伴血管闭塞、血管压迫；颅内压增高引起的静脉压力升高是其主要原因［3］。 放化疗引起的血管损伤、凝血机制障碍、高血压、伴发血管畸形等也是引起肿瘤出血的可能原因。Jung 报告血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶具有在转移性脑肿瘤相关性脑出血中的病理生理学作用［4］。本研究结果显示脑转移瘤瘤内出血率为12.5%，和国内外文献报道基本一致。肝癌转移、转移瘤位于大脑半球以及合并高血压是脑转移瘤发生瘤内出血的3 项独立危险因素。

3.1 脑转移瘤卒中和原发肿瘤病理类型脑转移瘤是否发生瘤内出血和肿瘤病理类型有关。本组病例分析发现，8 例肝癌脑转移中有6 例均发生了肿瘤内出血，出血率达75.0%，远高于其他组织来源的肿瘤10.5%（27/256）。尽管肝癌发生脑转移的几率很低，但一旦发生脑转移将非常容易出现肿瘤卒中。Shao 等报道了7%的肝癌患者发生了脑转移，其中33.9%-70%的转移瘤发生肿瘤出血，从而导致不良预后，考虑和肿瘤的丰富血管和潜在凝血疾病有关［5］。有研究分析肺癌病理类型和脑转移瘤出血的关系，发现腺癌和小细胞癌发生出血性脑转移的比率明显高于鳞癌和大细胞癌［6］。对这些组织病理类型患者发生脑出血时，我们需要更加警惕肿瘤卒中可能，尽量进行更详细的影像学评估。

3.2 脑转移瘤卒中和肿瘤部位国内王生海报道43 例出血性肺癌脑转移瘤中35 例发生于幕上［6］。本研究发现79.9%（211/264）转移瘤发生于大脑半球，并且发生于大脑半球的转移瘤比发生于小脑的转移瘤更容易发生肿瘤内出血（14.7%vs 3.8%）。分析可能的原因：后颅窝颅腔狭小，代偿空间有限，肿瘤体积尚较小时即可出现明显颅内高压症状，从而更容易在未出现出血转化前即被发现和治疗。

3.3 脑转移瘤卒中和高血压目前国内外文献均未见脑转移瘤内出血和高血压关系的相关报道。当出现多发部位颅内血肿时，即使有高血压病史也应进一步检查以排除肿瘤可能［7］。脑转移瘤往往快速生长，富于血供，新生血管脆弱，在高血压作用下可能会增加肿瘤出血的风险。本研究也证实高血压是脑转移瘤出血的独立危险因素。

综上所述，脑转移瘤出血和多种危险因素相关，早期识别危险因素并积极干预，有助于减少肿瘤卒中的发生，改善脑转移瘤的治疗效果。