免疫治疗在中国人非小细胞肺癌患者早期临床应用阶段的疗效和安全性研究

2022-11-15麦秀芝胡皓曹亚兵

肿瘤预防与治疗 2022年9期

麦秀芝，胡皓，曹亚兵

999078中国澳门特别行政区，镜湖医院肿瘤科

免疫检查点抑制剂通过激活免疫细胞被抑制的免疫调节功能而发挥显著的抗肿瘤疗效[1]。2015年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准了Pembrolizumab和Nivolumab的临床应用，改变了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗策略[2-3]。随着临床研究的开展，免疫治疗不断得以优化，目前已形成多个临床指南指导临床实践[4-5]。但在免疫治疗临床应用的早期阶段，即2015年FDA批准之后至2018年中国国家食品药品监督管理局批准之前，中国人群中NSCLC患者主要在境外和港澳台地区的医院接受免疫检查点抑制剂治疗，这一部分患者的临床资料反映了早期的临床实践特点。

在这一阶段，临床实践面临许多问题。首先，患者选择性问题，即哪些患者可以从免疫治疗获益？当时临床可用的指标仅有程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)免疫组化，而且因为22C3抗体的商业应用尚未推广，仅有少数单位能够提供检测。其次，在中国患者中疗效如何，与西方患者人群有无差异？第三，在真实世界中患者的疗效是否与临床研究人群有较大差异？本研究的数据主要反映了这一时期本中心在临床的实践探索。

本研究回顾了在免疫治疗早期阶段临床实践的数据，以及在真实世界中的早期阶段免疫治疗的疗效和安全性特点，为临床继续优化免疫治疗的应用提供参考数据。

1 研究和方法

1.1 研究目标

本研究为单中心回顾性研究，总结早期阶段在本院接受免疫治疗的肺癌患者的特征，包括疗效和副作用，为进一步临床应用提供依据。本研究通过镜湖医院医学伦理委员会审批，编号：2016-016.

1.2 患者和方法

入组要求为确诊非小细胞肺癌，具有病理诊断接受免疫治疗，并且具有随访资料。纳入标准：1)年龄：18岁～80岁；2)经病理学确诊的的晚期非小细胞肺癌，具有可测量病灶；3)同意接受免疫治疗单药或联合化疗治疗；4)东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状况(performance status,PS)评分0～3分；5)预计生存期≥3月；6)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书。排除标准：1)5年内患有其它恶性肿瘤；2)既往或目前患有人类免疫缺陷疾病，既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植；3)既往有严重精神病史；4)患有影响研究药物吸收、分布、代谢或清除的疾病；5)入组前4周内接受过其它抗肿瘤的全身治疗，包括有抗肿瘤适应证的中药以及免疫治疗；6)长期使用皮质类固醇。收集患者临床资料，包括性别、年龄、诊断、病理类型、基因突变状态、既往病史、体力状态评分、影像检查和生存状态等基本临床特征，以及免疫治疗类型、临床疗效、结局及副反应。

1.3 疗效评价与统计学方法

按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版将近期疗效分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)，结合临床检查手段进行评判。客观缓解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；无进展生存期(progression-free survival,PFS)定义为自免疫治疗开始之日至随访至患者病情进展或者死亡的时间，总生存时间(overall survival,OS)定义为自免疫治疗开始之日至随访至患者死亡或其他终点的时间。不良事件根据美国国立癌症研究院通用毒性标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE)4.03版进行判定，分为I～V级。本研究中将III～IV级定义为中重度不良反应。采用SPSS 23.0软件进行统计分析和作图。以Kaplan-Meier检验估计中位PFS和OS。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

共纳入73例患者，中位年龄64岁，基线资料如性别、病理类型、吸烟史、PD-L1表达、PS评分、转移部位等资料详见表1。其中男性和女性患者比例1∶1，70%患者的PS 0～1分；53%患者PD-L1表达阴性，15%的患者PD-L1表达超过50%。代表性免疫组化表达见图1。

图1 PD-L1代表性免疫组化表达情况

表1 73例患者的临床特征

2.2 治疗方案和治疗周期

所有患者均接受免疫检查点抑制剂治疗，治疗方案包括单药(pembrolizumab 19例，nivolumab 8例)以及化疗联合免疫治疗(pembrolizumab 39例，nivolumab 7例)；11例患者为一线治疗，25例患者为二线治疗，37例患者为三线和以上治疗。免疫治疗剂量按说明书推荐剂量。治疗周期为1～25周期，中位4周期。联合化疗方案为各临床指南推荐的标准方案和剂量。

2.3 治疗疗效

73例患者中，1例患者获得CR，12例患者获得PR，23例患者获得SD，37例患者PD，其中ORR和DCR分别为17.8%和49.3%。一线治疗的ORR和DCR分别为27.2%(3/11)和72.2%(8/11)。后线治疗的ORR和DCR分别为16.1%(10/62)和45.1%(28/62)。

2.4 不良反应

73例患者中共观察到40例(54.7%)不良反应。主要不良反应为疲劳(29例，37.7%)和肝功能异常(16例，21.9%)。输液当日主要不良反应为发热(10例，13.2%)。Ⅲ级以上不良反应主要为间质性肺炎(2例，2.7%)。因不良反应停药2例，原因均为间质性肺炎，其中1例死亡(表2)。

表2 治疗相关不良反应

2.5 预后

截止研究终止，随访时间35个月，中位随访时间7个月。73例患者中37例病情进展，33例患者死亡；7例患者接受维持治疗。中位PFS为6个月，OS为8个月(图2)。

图2 患者Kaplan-Meier分析图

3 讨论

目前免疫治疗已经成为临床常用的治疗手段。临床研究的结果，不断更新NSCLC从辅助治疗到晚期姑息性治疗的治疗策略。对于免疫治疗的副作用的识别和处理也越来越准确。但在免疫治疗的早期阶段，很多临床未知的问题尚在探索阶段。本研究的数据反映了免疫治疗早期阶段应用的临床探索，以及临床不断进步的过程。

在免疫治疗预测指标尚不明确的情况下，特别是患者寻求新的治疗手段的期待性非常高，因而接受免疫治疗的需求很高。在临床上，如果患者没有特别的治疗禁忌，并没有制定完善的选择标准，例如目前常用的肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性和组织多肽特异抗原等[6-8]。因而接受治疗的患者异质性较大，在全部464例患者中，病种包括肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌和淋巴瘤等。大多数患者接受过2线以上的治疗，且PS状态2分以上。本研究总结了其中肺癌的资料，这些患者具备病理组织且大部分进行了PD-L1的检测，但并非作为能否接受免疫治疗的指标。在全部464例患者中，具备肿瘤组织标本或者能够进行上述疗效预测指标进行检测的比例约为31%。

本研究观察到的患者疗效，患者整体的ORR和DCR分别为17.8%和49.3%。一线治疗的ORR和DCR分别为27.2%(3/11)和72.2%(8/11)。后线治疗的ORR和DCR分别为16.1%(10/62)和45.1%(28/62)。目前在精准治疗和更优化联合治疗方案的支持下，一线治疗的疗效以达到70%以上[9-10]，中位生存时间已超过20个月[11-13]。真实世界数据较临床研究的结果有一定差异，70%的患者表现为原发耐药或继发耐药，如何能够克服耐药是目前提高免疫治疗疗效的研究热点之一。目前利用多种方法克服免疫治疗耐药的研究越来越多，例如肠道菌群等方法被证实是潜在能提高疗效的手段之一[15]。

本研究观察到的主要不良反应为疲劳(29例，37.7%)和肝功能异常(16例，21.9%)。输液当日主要不良反应为发热(10例，13.2%)。III级以上不良反应主要为间质性肺炎(2例，2.7%)。因不良反应停药2例。近期主要不良反应为发热，一般不超过38℃，可自行缓解。远期主要不良反应为疲劳和肺炎，目前已有各项临床指南指导临床对患者的副作用进行识别和治疗。在经验不足的阶段，主要是进行密切观察，以及对症进行影像检查和多学科会诊。针对症状和影像学表现严重的患者，激素的应用也经历了较多探索，包括治疗时机和剂量。本研究中一例患者在治疗后2月出现间质性肺炎的表现，经多学科讨论，给予大剂量短期冲击，取得症状缓解的疗效。

在实践中我们还根据当时的临床指南和临床研究结果[16]，在双免疫治疗方面进行了探索，根据我们中心其他病种的患者治疗数据，临床推荐ipilizumab 剂量由3 mg/kg 优化为1 mg/kg三周方案[17]。通过这些临床治疗方面的改进，药物剂量和方案不断得以优化，副作用发生率已显著降低。