基于NLRP3 通路探讨中医药治疗抑郁症作用机制的研究进展

刘琦琦，何乾超，刘永辉，高玉广，莫穷泽，廖煜雄

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

抑郁症又称抑郁障碍，以持久且显著的心情低落为主要临床特征。世界卫生组织公布的最新统计数据显示，全球抑郁症总患病人数约为3.22 亿，全球抑郁症患者人口占比估计约为4.4%，其中，女性患者多于男性（分别为5.1%和3.6%）。抑郁症是世界第四大疾病，预计到2030 年将成为第二大疾病［1］。在解释抑郁症成因的生物学和心理学理论中，涉及在人类有机体中发生的活跃炎症过程的假说正变得越来越重要，临床也发现抑郁症患者的大脑和周围血液中检测到炎症细胞因子水平升高［2］。本文选取结合核苷酸的寡聚域，富含亮氨酸的重复序列和含有含吡啶结构域的3（NOD-like receptor3，NLRP3）炎症信号通路，以探讨中医药发挥抗抑郁的作用机制。NLRP3 作为NLRP3 炎症信号通路最关键的炎性小体，是先天性免疫反应的诱导产物，由NLRP3 支架，包含凋亡相关斑点样蛋白的半胱天冬酶募集域（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC）和半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）组成［3］。

1 抑郁症中医病因病机的认识

中医将抑郁症归为“郁症”范畴，《素问·举痛论》云：“思则心有所存，神有所归，正气留而不行，故气结矣。”郁证发病多是由情志内伤所引起，基本病机是气机郁滞，脏腑功能失调。基本病理因素为气、血、火、痰、食、湿。郁证最开始多以气滞为主要原因，慢慢导致化火、血瘀、痰结、食滞、湿停等病机转化，此刻多属实证；病久伤心、脾、肾等脏，损伤脏腑功能。

2 NLRP3 炎性小体发挥抗抑郁的作用机制

NLRP3 通路主要产生于免疫和炎症细胞内。总体来说，NLRP3 通路的激活主要涉及两个步骤：第一步，启动信号由Toll 样受体4（toll like recepto4，TLR4）上的某些保守分子-病原相关的分子模式（保守分子-病原相关的分子模式，PAMP）触发，从而激活核转录因子-κB（nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB）介导的途径。NF-κB 激活的触发导致了NLRP3 通路相关成分的转录增加，其中包括NLRP3 蛋白、IL-1β 和IL-18 。第二步，通过进一步刺激免疫细胞和炎性细胞，NLPR3 蛋白被寡聚化，然 后 将NLRP3 蛋 白、ASC 和procaspase-1 组 装成NLRP3 炎性小体的复合物。NLRP3 炎性小体的成功形成会触发procaspase-1 向caspase-1 的转化，从而催化proIL-1β 和proIL-18 形成成熟的IL-1β 和IL-18［4］。最新研究发现，在幼鼠大脑中，NLRP3 通路的基础水平是腹侧海马体和基底外侧杏仁核条件性诱导可塑性所必需的条件。NLRP3 通路的缺失会削弱突触传导，并引起抑郁焦虑样行为，表明由NLRP3 表达介导的低度炎症在神经系统疾病中起关键作用［5］。在大脑中，NLRP3 通路主要在海马和其他情绪调节区域的小胶质细胞中表达，特别容易受到压力的影响。NLRP3 通路的活化和活化产物的产生可能有助于抑郁症和记忆障碍的发展［6］，其活化和活化产物的产生对延缓抑郁症的发生、发展进程有很大的帮助。

3 单味中药调节NLRP3 通路发挥抗抑郁作用

反式肉桂醛作为中药肉桂的主要活性成分，具有抗炎、降血糖和改善神经功能的作用，Wang 等［7］研究反式肉桂醛抗抑郁作用机制的实验发现，反式肉桂醛抑制了慢性不可预测轻度应激模型大鼠前额叶皮层和海马中NLRP3 通路的激活和NF-κB 通路的活化。Zhang 等［8］研究发现人参皂苷Rg1 可通过抑制NLRP3 炎性小体的激活及NF-κB 通路的活化而逆转慢性不可预测轻度应激模型（CUMS）诱导的IL-1β 升高，发挥了潜在的抗抑郁样作用。提取于姜黄根茎中的天然成分姜黄素，其抗抑郁作用是基于有效降低促炎细胞因子（IL-1β 等）的mRNA表达，并抑制NF-κB 的活化，并且抑制了应激诱导的NLRP3 通路的活化，同时减少了pro-IL-1β 向成熟IL-1β 的转化等，研究表明姜黄素主要可通过抑制NLRP3 通路的激活以减轻抑郁样行为［9］。有研究证实，番红花可抑制NLRP3 通路的激活，并抑制NF-κB 途径活化，可降低抑郁情绪［10］。银杏酮酯为早期自主开发的第5 代新型银杏提取物，在刘富群等［11］针对银杏酮酯的实验中发现，其改善抑郁样行为可能主要与抑制NLRP3 通路的激活和转换TLR4/NF-κB 信号通路有关。远志皂苷是远志的主要生物活性成分，Li 等［12］探讨其抗抑郁作用的实验结果表明，远志皂苷可能通过抑制NLRP3 炎性小体相关途径激活从而发挥其抗抑郁作用。白藜芦醇已被证明通过提抑制海马区NLRP3 和NF-κB的激活，同时逆转海马齿状会中小胶质细胞水平的增加，在抑制炎症过程中发挥对抑郁症治疗的有益作用［13］。有研究发现，黄芩苷在CUMS 模型中发挥抗抑郁作用，主要通过激活NLRP3 通路，降低海马中caspase-1 和IL-1β 的水平［14］。紫苏的主要成分-紫苏醛，据报道其具有抗炎和抗氧化的作用，其减轻抑郁的作用主要是通过调节NLRP3 通路的激活，推测其抑制作用可能是基于NLRP3 通路而实现［15］。Gao 等［16］的实验结果表明白术内脂I 通过抑制CUMS 模型小鼠海马NLRP3 通路的激活以及IL-1β 的浓度，从而发挥抗抑郁的作用；青藤碱是中草药青枯草的提取物，具有免疫抑制和抗炎等作用，Liu 等［17］调查青藤碱在CUMS 模型小鼠中是否具有抗抑郁样作用等研究结果发现，青藤碱可以明显缓解抑郁样行为，其机制主要是基于调节NLRP3通路的激活，并降低了小鼠海马中IL-1β，IL-6 和TNF-α 水平的升高。神经炎症在抑郁症和抗抑郁疗法的发病机理中起着关键作用，有研究发现黄芪素作为一种具有抗炎特性的类黄酮可显著改善CUMS 模型大鼠的行为缺陷，其机制可能是降低NLRP3、NF-κB、裂解的capase-1、裂解的IL-1β 的蛋白质水平，同时促进SIRT1，据此推测主要黄芪素基于调节NLRP3 通路的激活，发挥抗抑郁的作用［18］。Song 等［19］研究利用由黄芪纯化的活性成分-黄芪甲苷Ⅳ，减轻抑郁小鼠模型中的神经炎症，推测黄芪四苷通过调节NLRP3 通路，并减少NF-κB磷酸化而抑制神经炎症以发挥抗抑郁作用。有人基于先前的研究，发现经人参皂苷代谢物-人参皂苷K 处理过的CUMS 模型小鼠，调节海马中NLRP3通路，以发挥其抗抑郁作用［20］。Liu 等［21］研究从忍冬中提取的忍冬多糖如何对CUMS 模型小鼠发挥作用的实验中得出忍冬多糖显著调节抑郁小鼠海马 中 的NLRP3、IL-1β 和caspase-1 的 表 达水平，从而发挥抗抑郁的作用的结论。薄荷酮作为薄荷的主要有效成分可通过调节NLRP3 通路并介导炎性细胞因子和中枢神经递质以发挥抗抑郁作用。 有研究发现积雪草中的三萜类成分-积雪草苷调节NLRP3 通 路，降 低IL-1β、IL-6 和 肿 瘤 坏 死 因 子-α（TNF-α）的水平，并减少NF-κB 的磷酸化，从而降低了成熟的caspase-1 的表达，以发挥抗抑郁作用［23］。麝香是雄性麝香腺分泌的一种抗抑郁药，调节NLRP3 通路，降低TLR4、caspase-1 的表达，以抑制小胶质细胞激活和产生炎性细胞因子，从而抑制小鼠前额叶皮层的神经炎症，以达到改善抑郁样行为的作用［24］。芒果苷是来自芒果葡萄糖基蒽酮的主要成分，具有多种生物作用，主要以抗炎作用为主，芒果苷通过调节NLRP3 通路，降低衔接蛋白ASC 和caspase-1 的表达，并减少CMS 小鼠中IL-1β和IL-18 的产生，从而发挥芒果苷的抗抑郁样作用［25］。大蒜素是大蒜中的主要生物活性化合物之一，有研究发现大蒜素通过调节NLRP3 通路，减少神经炎症，抑制氧化应激，减轻海马神经元凋亡而减轻抑郁样行为［26］。百里香酚是一种从百里香中分离出来的具有生物活性的单萜，其具有神经保护作用。Deng 等［27］发现其作用机制是调节NLRP3 通路，并随后降低caspase-1 的表达，而发挥上调中枢神经递质水平和抑制促炎细胞因子的表达的作用，从而发挥潜在的抗抑郁作用。葡萄籽原花青素，主要包含儿茶素和表儿茶素的二聚体，三聚体，低聚物等有效成分，主要通过调节NLRP3 通路，来抵消压力诱导的海马神经元丢失和抑郁样行为［28］。抑郁是帕金森病最常见的非运动症状，大量临床研究表明帕金森病伴发抑郁的发病为50%，芍药苷是芍药根的提取物，具有抗炎、抗氧化和增强记忆的作用，陆林玉［29］关于研究芍药苷通过小胶质细胞NLRP3 通路介导的神经炎症治疗帕金森病抑郁的结论：（1）芍药苷靶向抑制NLRP3 通路的激活，从而抑制其介导的IL-1β 分泌，抑制小胶质细胞的增殖活化，而发挥抗抑郁作用；（2）帕金森病抑郁模型小鼠中，芍药苷通过抑制中脑腹侧被盖区小胶质细胞介导的神经炎症，从而保护DA 神经元，发挥抗抑郁作用。

4 中医复方调节NLRP3 通路发挥抗抑郁作用

田启航［30］对于疏肝健脾方调控髓源抑制性细胞干预抑郁障碍乳腺癌小鼠机制的研究中，得出结论：疏肝健脾方可促使NLRP3 进入细胞内促进caspase-1 从ASC 复 合 体 分 离，并 释 放IL-1β，并 基 于TLR4/NF-kB 炎症通路，将小鼠脾脏中髓源抑制性细胞比重下调，对免疫抑制微环境产生影响。实验推测这或许是疏肝健脾方作用于抑郁障碍乳腺癌发生凋亡的主要机制。有研究发现柴胡疏肝散通过调节NLRP3 通路激活，同时介导TLR4/NF-κB途径来抑制肝和前额叶皮层的炎症反应，以上证据证明柴胡疏肝散具有改善抑郁症的作用［31］。为探讨麻黄附子细辛汤的抗抑郁作用与抗炎和促进神经发生有关的实验中，得出麻黄附子细辛汤通过调节NLRP3 通路，并增强神经发生途径以减轻抑郁样状态的结论［32］。有研究提及在半夏厚朴汤对CUMS 模型大鼠糖耐量不足与快感缺乏症的影响并讨论其潜在药理机制的实验中，证明半夏厚朴汤分别调节CUMS 模型大鼠肝脏，下丘脑，海马和前额叶皮层的NLRP3 通路，以发挥抗抑郁作用［33］。有研究发现逍遥散通过调节CUMS 模型大鼠皮质中NLRP3 通 路，并 降 低caspase-1、IL-1β 的 表 达 保护大鼠的皮质细胞以改善抑郁样行为［34］。

5 小结

目前，对抑郁症的认识基于对抑郁症的研究，而对于本病的治疗，西医多用镇静催眠和抗抑郁类药物，虽然起效较快，但想使治疗效果持续平稳，则需长期维持服用，随之出现的毒副反应及药物依赖性，更给患者造成较大的负担和伤害。而中医药治疗本病，具有疗效肯定、不良反应少、安全性高等优点、可以有效缓解患者抑郁样情绪。中医治疗抑郁强调整体审查，四诊合参，病证结合，在临床使用方面取得了非常好的疗效。但目前中医药治疗抑郁某些方面也稍显不足，如缺乏较为严谨的科研设计；尚无明确统一的疗效评判标准；在疗效评定标准上没有更为统一的标准，更多依靠患者的主观感受及医生的主观判断，较为客观的诊断标准有待进一步完善；对本病的辨证分型各持己见、缺乏统一；缺乏对内在治疗机理的研究等，以至于对研究结论的可靠性和实用性产生影响。此外还应加强对治疗机理的探索以及细胞、分子水平上的研究，以进一步证明中医药治疗的确切疗效和明确具体作用机制。针对中医药治疗抑郁症的研究仍需进一步加强，以助更好地发挥中医药在治疗抑郁方面的巨大优势。

作者贡献度说明

刘琦琦：综述研究方向思路设计者，主要负责文章的撰写及投稿；何乾超：负责文章的修改及质量的把关，为综述研究方向提供意见及建议；刘永辉：在本文拟题的思考过程中提供意见及建议；高玉广：审核文献与综述研究方向的相关度。莫穷泽：复查文章格式及细节；廖煜雄：协助文献的查找。