儿童疟疾诊治进展

骆庆明 林朝凤

东莞市第八人民医院东莞市儿童医院东莞市儿科研究所，东莞 523320

疟疾是由人类疟原虫感染引起的传染病，以周期性发热、贫血和脾肿大为其临床特征，可发生轻重不同的并发症［1］。本病在全世界普遍流行，病死率较高。儿童疟疾病例目前在我国极少见，容易发生漏诊、误诊，会造成严重的不良后果，因此防治工作不能放松警惕。本文就儿童疟疾的诊治进展作一综述。

流行病学特征

1、发病率及分布

疟疾的分布十分广泛。据世界卫生组织（WHO）报道，2020年，全世界发生2.41亿例疟疾病例，疟疾死亡人数估计为62.7万人。非洲区域占总病例人数95%和死亡人数96%。5岁以下儿童占该地区疟疾总死亡人数约80%［2］。恶性疟主要在非洲地区流行，间日疟主要在东南亚地区流行。

我国曾发生过大范围的流行，新中国成立初期每年有3 000万患者，病死率1%。1955年的发病率122.9∕万，70%～80%县市有流行［3］。近几十年来，我国进行大规模疟疾防治工作，取得很大成绩，自2016年至2019年未发现本土感染病例［4］，随着国际交流日趋频繁，每年均有输入性病例，2018年共发生2 518例，死亡6例［5］。

2、流行环节

2.1 、传染源 疟疾患者及无症状感染者。猴疟偶可感染人类，成为动物传染源［6］。

2.2 、传播途径 自然传播媒介是按蚊。输入带疟原虫的血液或使用含疟原虫的血液污染的注射器也可传播疟疾，疟原虫可通过胎盘感染胎儿。

2.3 、易感人群 人对疟疾普遍易感。新迁入疟疾流行区人群普遍容易发生暴发性流行，且感染后症状严重。多次发作或重复感染后，再发症状轻微或无症状。高疟区新生儿可从母体获得保护性免疫球蛋白G（IgG），但这种免疫力只能维持6～9个月［3］。

临床表现

典型疟疾的临床表现是间歇发作性寒战、高热、大汗、贫血和脾肿大。间歇发作的周期有一定的规律性，如间日疟和卵形疟的发作周期为隔天一次，三日疟隔2 d发作一次，恶性疟发作常不规则。儿童的临床表现多不典型，除了发热、贫血症状外，腹泻和呕吐等消化系统症状出现的比例较高；肝、脾肿大为常见体征［7-8］。

重症疟疾患者出现以下一项或多项临床症状或实验室指征：不能进食；神志障碍；呼吸窘迫；肺水肿；多发性抽搐；循环衰竭或休克；异常的出血；重度贫血（血红蛋白＜7 g∕dl，血细胞比容＜20%）；急性肾衰竭等［1］。

因输血引起的疟疾潜伏期短，其中感染恶性疟的严重程度及并发症较自然感染多且严重。先天性疟疾指含有疟原虫的母体血经受损的胎盘或胎儿通过产道时皮肤受损而进入胎儿，在出生后7 d内发病，表现为发热、惊厥、呕吐等。

诊断

1、诊断方法

1.1 、病原学诊断 血涂片检查时红细胞内找到疟原虫即可诊断为疟疾，根据其特点可鉴别各期疟原虫。如在恶性疟患者血片中见到滋养体或裂殖体，表明感染较严重。显微镜检查血涂片具有操作简便、敏感、价廉和可鉴别虫种等优点，但对检验人员的技术要求较高，易受主观因素影响，不同镜检人员可能会得出不一样的结果［9］。骨髓涂片染色查疟原虫，阳性率较血片高，但易造成患者较大痛苦。

1.2 、抗原检测 WHO推荐快速诊断方法（RDT），作为临床诊断的辅助方法。其中有检测富含组氨酸蛋白Ⅱ（histidine-rich proteinⅡ，HRPⅡ）方法，阳性率84.2%～93.9%和特异度96%～97%，缺点是治后数周仍可阳性。另一种方法是检测特异性恶性疟原虫乳酸脱氢酶（pfLDH）和疟原虫乳酸脱氢酶（panLDH）。此酶是各种疟原虫无性期在糖原代谢中产生的，仅由活虫产生，故在开始治疗2～4 d后此酶很快在血中消失而转阴。其阳性率为60.4%～100.0%，其敏感性在虫血症≥100∕μl时可达90%以上，其特异度为91.5%～94.3%，此法可分恶性疟与其他疟疾［1］。RDT检测操作简便，即使非专业人员按照说明书也可进行操作，结果读取快速准确，不需要特殊仪器设备，成本亦较低，可有效提高基层疟疾诊断能力，适宜现场和基层人员使用［10］。

1.3 、核酸检测 采用巢式聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测方法检测疟原虫种类的引物及其扩增产物长度［8］。灵敏度高，但易出现假阳性，对实验室条件要求较高。

3种检测方法中，PCR的灵敏度和阴性预测值最高、假阴性率最低，灵敏度以PCR最高，镜检次之，RDT最低［11］。在全球范围内，尤其是在医疗资源匮乏的国家，RDT和镜检同样有效，可诊断疟疾［12］。虽然WHO仍认为显微镜检查血涂片查见疟原虫是疟疾诊断的金标准，但RDT的培训及操作简单，在很多地区的实际效果甚至优于镜检［13-15］。

2、诊断和鉴别诊断

根据患儿的流行病学史、临床表现及实验室检查综合判断。凡是到过疟疾流行区出现发热的小儿，首先应考虑疟疾的可能性，再做进一步的实验室检查。主要与上呼吸道感染、伤寒、流行性脑膜炎、肺结核等鉴别。

治疗

1、青蒿素类药物

青蒿素是从中草药青蒿中提取的青蒿素研制而成的一种有内过氧化物桥的倍半萜内酯药物。对于青蒿素类药物如何高效选择性地杀伤疟原虫的作用机理仍然存在一定的争议，目前认为以下几个方面都起作用，青蒿素类化合物作用于疟原虫膜系结构，如质膜、线粒体膜等，使其细胞结构和功能受到破坏［16］；通过血红素铁离子的氧化还原作用产生氧自由基而具有抗疟活性［17］；抑制疟原虫核酸合成代谢［18］、抑制疟原虫蛋白合成代谢［19］；引起疟原虫色素凝集等［20］。

青蒿素的水溶性小，口服吸收差，利用度低，为了提高药物活性需对其进行结构修饰［21］。在研究人员的努力下，青蒿素的衍生物逐渐发展而来，青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素现已广泛应用于临床，它们的抗疟效果优于青蒿素。

青蒿琥酯（artesunate）易溶于水，粉针剂溶解后可直接静脉滴注，它对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能快速清除疟原虫，迅速控制临床症状，它有注射剂型和口服片剂。蒿甲醚（artemether）具有很强的抗疟功效，对疟原虫红内期有杀灭作用，对各型疟原虫都有良好效果，且油溶性大，化学性质较稳定，它可以口服或肌肉注射。双氢青蒿素（dihydroartemisinin）在体内直接作用于疟原虫，研究表明，青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等进入体内后，都转化为双氢青蒿素而起作用，它有片剂和栓剂剂型。青蒿素及其衍生物的具有抗疟作用迅速、高效、低毒、安全的优点，对各种疟疾都有效，能在几小时内清除体内疟原虫，迅速缓解患者症状，减轻其痛苦。青蒿素类药物的半衰期较短，单药连续使用7 d疗程才能获90%以上的治愈率，如单种药物治疗时间不超过7 d时，疟疾的再燃率非常高，如单独使用，也易产生抗药性［22-25］。WHO《疟疾指南2022.03.31》［26］不建议使用单方青蒿素。青蒿素类与其他半衰期较长的药物联合使用，不仅能提高治愈率，还可减缓抗药性产生的速度［27］。

2002年WHO提出以青蒿素为基础的联合治疗方法（artemisinin combination therapies，ACTs）被推荐作为疟疾治疗的一线用药，尤其是恶性疟的首选治疗药物。青蒿素联合治疗方法得到了快速发展，目前绝大部分国家已采取ACTs作为治疗恶性疟的一线药物。根据WHO《疟疾指南2022.03.31》［26］，儿童用药推荐如下。

蒿甲醚（artemether）+苯芴醇（lumefantrine），片剂规格20 mg+120 mg或40 mg+240 mg。儿童1个疗程总治疗量：蒿甲醚5～24 mg∕kg，苯芴醇29～144 mg∕kg，分3 d 6次口服。用法如下：体质量≥5～15 kg，蒿甲醚20 mg+苯芴醇120 mg Bid×3 d；体质量≥15～25 kg，蒿甲醚40 mg+苯芴醇240 mg Bid×3 d；体质量≥25～35 kg，蒿甲醚60 mg+苯芴醇360 mg Bid×3 d；体质量≥35 kg，蒿甲醚80mg+苯芴醇480 mg Bid×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+阿莫地喹（amodiaquine），片剂规格：25 mg+67.5 mg或50 mg+135.0 mg或100 mg+270.0 mg。儿 童 每 天 治 疗 量 青 蒿琥 酯4（2～10）mg∕kg，阿 莫地 喹10.0（7.5～15.0）mg∕kg，3 d为1个疗程。用法如下：体质量4.5～9.0 kg，青蒿琥酯25 mg+阿莫地喹67.5 mg Qd×3 d；体质量≥9.0～18.0 kg，青蒿琥酯50 mg+阿莫地喹135.0 mg Qd×3 d；体质量≥18.0～36.0 kg，青蒿琥酯100 mg+阿莫地喹270.0 mg Qd×3 d；体质量≥36.0 kg，青蒿琥酯200 mg+阿莫地喹540.0 mg Qd×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+甲氟喹（mefloquine），片剂规格：25 mg+55 mg或50 mg+110 mg或100 mg+220 mg。儿童每天治疗量青蒿琥酯4（2～10）mg∕kg，甲氟喹8.3（5.0～11.0）mg∕kg，3 d为1个疗程。用法如下：体质量4.5～9.0 kg，青蒿琥酯25 mg+甲氟喹55 mg Qd×3 d；体质量≥9.0～18.0 kg，青蒿琥酯50 mg+甲氟喹110 mg Qd×3 d；体质量≥18.0～30.0 kg，青蒿琥酯100 mg+甲氟喹220 mg Qd×3 d；体质量≥30.0 kg，青蒿琥酯200 mg+甲氟喹440 mg Qd×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+磺胺多辛-乙胺嘧啶（sulfadoxine-pyrimethamine），片剂规格：青蒿琥酯50 mg，磺胺多辛-乙胺嘧啶500 mg+25 mg。儿童每天治疗量青蒿琥酯4（2～10）mg∕kg，3 d为1个疗程，磺胺多辛-乙胺嘧啶25∕1.25［（25～70）∕（1.25～3.50）］mg∕kg，单剂1 d。用法如下：体质量≥5～10 kg：青蒿琥酯25 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶250+12.5 mg Qd×1 d；体质量≥10～25 kg：青蒿琥酯50 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶500+25.0 mg Qd×1 d；体质量≥25～50 kg：青蒿琥酯100 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶1 000+50.0 mg Qd×1 d；体质量≥50 kg：青蒿琥酯200 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶1 500+75.0 mg Qd×1 d。

双氢青蒿素（dihydroartemisinin）+哌喹（piperaquine），片剂规格：20 mg+160 mg或40 mg+320 mg。儿童每天治疗量：＜25 kg，双氢青蒿素2.5 mg∕kg，哌喹20 mg∕kg；≥25 kg，双氢青蒿素4（2～10）mg∕kg，哌喹18（16～27）mg∕kg，3 d为1个疗程。对本药品任何一种成分过敏者、血液病（白细胞减少症、血小板减少症）患者禁用；肝肾功能不全者慎用；哌喹半衰期较长，半个月内不要重复服用。用法如下：体质量≥5～8 kg，双氢青蒿素20 mg+哌喹160 mg Qd×3 d；体质量≥8～11 kg，双氢青蒿素30 mg+哌喹240 mg Qd×3 d；体质量≥11～17 kg，双氢青蒿素40 mg+哌喹320 mg Qd×3 d；体质量≥17～25 kg，双氢青蒿素60 mg+哌喹480 mg Qd×3 d；体质量≥25～36 kg，双氢青蒿素80 mg+哌喹640 mg Qd×3 d；体质量≥36～60 kg，双氢青蒿素120 mg+哌喹960 mg Qd×3 d。

2、喹啉类抗疟药

在喹啉类抗疟药中，4-氨基喹啉类和8-氨基喹啉类抗疟药在治疗疟疾方面有较好的效果。

2.1 、奎宁

奎宁俗称金鸡纳霜，源于印第安人用于退热的金鸡纳树皮。它属于4-甲氧基喹啉类衍生物，是一种天然的生物碱。奎宁曾是治疗疟疾的特效药，1911年后，疟原虫对奎宁产生了耐药性［28］，而且其副作用大，表现为恶心、呕吐、听力和视力减弱等［29］。奎宁逐渐被其他药物所代替。

2.2 、氯喹

氯喹属于4-氨基喹啉类抗疟药，可杀灭红细胞内期的疟原虫，它通过抑制疟原虫的食物液泡中血红素的解毒过程，破坏和溶解疟原虫的细胞膜，最终引起疟原虫裂解，其治疗效果强于奎宁。20世纪40年代起氯喹成为奎宁的替代品，在全球得到广泛应用，在数十年来成为治疗疟疾的首选。但后来亚洲和南美洲均报道了恶性疟原虫对氯喹产生耐药性的现象。氯喹已不再用于治疗恶性疟疾，但氯喹对间日疟、卵圆疟有一定的治疗效用，仍作为间日疟、卵圆疟的一线用药。

对于氯喹敏感的疟疾，儿童使用总剂量氯喹基质20mg∕kg（氯喹每片0.25 g，含基质0.15 g），第1天10 mg∕kg，顿服或分2次口服；第2、3天各口服1次，每次5 mg∕kg［30］。

2.3 、伯氨喹

伯氨喹是8-氨基喹啉类抗疟药，对红内期疟原虫作用较弱，对恶性疟红内期完全无效，对红外期的原虫有杀灭作用，可根治间日疟和控制疟疾传播，用于预防复发、中断传播的有效药物［31］。磷酸伯氨喹每片含伯氨喹基质7.5 mg。4～10岁儿童每日1次，每次7.5 mg；11～15岁儿童每天1次，每次15.0 mg，连服8 d。本药避免用于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的疟疾患者，1岁以下儿童不推荐使用［30］。

伯氨喹与氯喹联用方案：磷酸氯喹第1天氯喹基质10 mg∕kg顿服，或分2次口服，每次5 mg∕kg；第2、3天各口服1次，每次5 mg∕kg。从服磷酸氯喹的第1天起，同时口服磷酸伯氨喹，每天1次，每次0.375 mg∕kg，连服8 d［30］。

2.4 、哌喹

哌喹为4-氨基喹啉类，主要影响红细胞内期裂殖体的超微结构，能使滋养体食物泡膜和线粒体肿胀。口服吸收后贮存在肝脏，缓慢释放进入血液，具有肝肠循环特点，故作用持久，主要用于抑制性预防，或与青蒿素类药物联合使用［3］。

3、咯奈啶

咯奈啶通过破坏疟原虫复合膜结构与功能，以及食物泡的代谢活力而起杀灭作用。口服或肌内注射后短期可达峰浓度，半衰期为2～3 d。第1天口服2次，每次6 mg∕kg，间隔4～6 h；第2、3天各口服1次，每次6 mg∕kg［30］。

4、抗叶酸类抗疟药

乙胺嘧啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制疟原虫四氢叶酸的合成，从而达到抗疟的效果。乙胺嘧啶毒性低，作用持久，对疟原虫繁殖的各个阶段都有效，临床上常用作预防和休止期抗复发治疗［30］。但乙胺嘧啶作用环节单一，疟原虫易产生耐药性。研究显示，1967年泰国-柬埔寨边境出现了疟原虫对乙胺嘧啶耐药性。20年内，耐乙胺嘧啶虫株已扩散到东非地区。目前此药主要与其他抗疟药物联合使用［20］。

5、重症疟疾

WHO《疟疾指南2022.03.31》［26］指出，重症疟疾首选高效快速的青蒿素类药物的注射剂型进行抢救，它能快速清除疟原虫而改善症状。青蒿琥酯钠使用方法：＜20 kg儿童，每次3.0 mg∕kg；≥20 kg儿童，每次2.4 mg∕kg。首日2次推注，以后每日1次。青蒿琥酯溶液不稳定，必须新鲜配制，使用时将粉剂溶于5%碳酸氢钠溶液中，待溶解后加入葡萄糖生理盐水中缓慢推注。病情缓解，清醒且能进食后，改用任意一种ACTs口服3 d方案再治疗1个疗程。如果没有青蒿琥酯，可选用蒿甲醚肌注。儿童首日3.2 mg∕kg，以后每次1.6 mg∕kg，每天1次，病情好转，清醒且能进食后，续用任意一种ACTs口服3 d方案［27］。

对于重症疟疾患者的生命支持十分重要，重症疟疾通常并发肺水肿、肾功能衰竭、低血糖、循环衰竭、代谢性酸中毒、弥散性血管内凝血（DIC）等其他并发症。因此，需在重症监护病房给予监护治疗，适当的液体输入、器官功能的迅速纠正、微循环的畅通是改善脑型疟疾的重要手段。2014年，WHO不建议使用甘露醇、低分子右旋糖苷等脱水剂治疗脑水肿，认为这种治疗对患者没有帮助或有害［31］。多项研究表明，甘露醇及其他渗透性利尿剂并不能改善脑水肿，并可能存在加重其他器官损害的风险［32-33］。多项研究不建议重症患者使用糖皮质激素治疗以减轻炎性反应，地塞米松可能会延长患者昏迷时间，提高并发肺炎及胃肠道出血的风险［34-35］，WHO认为应避免给予重症患者使用糖皮质激素［26］。

6、对症治疗及其他治疗

高热时口服对乙酰氨基酚或者布洛芬；高热惊厥者按惊厥处理，采用地西泮、苯巴比妥等药物；伴有重度贫血者应予输血；合并血红蛋白尿或黑尿热者可静滴5%碳酸氢钠；伴有呕吐时不建议使用止吐药［26］。

耐药问题

疟原虫对抗疟药耐药性的出现一直是困扰疟疾防控工作的难题，氯喹曾被认为是20世纪最具有发展前景的抗疟药，曾认为它可彻底消灭疟疾，但其耐药性在使用后不到20年后就被发现，且迅速蔓延。青蒿素类药物是替代氯喹的主要抗疟药物，但随着青蒿素类药物在全球大范围的使用，经青蒿素类药物敏感性监测，青蒿素类药物的敏感性正在逐渐下降，产生耐药性不可避免。近年来，在大湄公河流域的柬埔寨、泰国、缅甸、老挝和越南5个国家先后发现疟原虫对青蒿素类药物出现耐药性情况［36-37］。研究发现，在印度和非洲地区也出现了青蒿素药物敏感性下降［38-39］。还有报道称，有些地区对ACTs搭配药物（如哌喹）的耐药性有所增加［40］。在2008年，有报道表明耐青蒿素的恶性疟原虫已经在柬埔寨出现，2014年，对青蒿素产生耐药性的恶性疟原虫已经在东南亚流行［41］。

根据有关研究显示，恶性疟原虫多药抗性基因pfmdrl、pfcrt与氯喹等多种药物的抗性有关，恶性疟原虫二氢叶酸还原酶基因dhfrt与乙胺嘧啶的抗性相关联［42-43］，疟原虫pfKelch13基因突变与青蒿素耐药相关［44］。

尽管一些地区疟原虫对青蒿素的敏感性下降，但以青蒿素为基础的联合疗法仍然是目前最有效的治疗方法。大多数患者只要延长药物治疗时间仍可治愈。今后必须继续做好耐药性监测，以确保抗疟行动得以有效实施［45］。

预防

预防疟疾主要应防止蚊子叮咬，特别是在疟疾流行区时，应使用蚊帐、除虫菊酯浸泡过的蚊帐、纱窗［2］等。迁往疟疾流行区域可口服长效抗疟药，如磷酸哌喹、双氢青蒿素、哌喹等，改善卫生条件，清除蚊虫滋生地，开展群众性灭蚊活动。人们研究疟疾疫苗有数十年历史，由于疟原虫复杂的生活周期和多态性、宿主间的相互作用、疟原虫在人类宿主体内的免疫逃避机制等，使疫苗的研发进展缓慢。2022年3月4日，WHO发布了RTS，S∕AS01（RTS，S）疟疾疫苗的最新规范，包括2021年10月的建议，呼吁在中度至重度恶性疟原虫流行地区的儿童中更广泛地使用该疫苗，这是第一个疟疾疫苗在疟疾控制、儿童健康和健康公平方面向前迈出的重要一步［46］。

总之，全球疟疾控制计划需要采取综合的策略，从根本上控制和解决这一疾病任重而道远。