血清NT-Pro BNP、IL-6 对COPD 相关肺动脉高压患者预后的评估价值

林良奋，周安燕，王世福

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持续性气流阻塞为特征的慢性呼吸道疾病， 其发病机制复杂，主要累及小气道及肺泡，随着病情进展也会出现肺外损害［1］。 肺动脉高压（PH）是COPD 病程发展中的严重并发症，COPD 患者具有较高致死、致残率，PH 则会进一步增加COPD 的治疗难度［2］。 N 末端B 型利钠肽前体（NT-Pro BNP）为B 型脑钠肽（BNP）的裂解产物，其半衰期长、稳定性高，是临床上评价心肺功能的重要指标［3］。 白细胞介素-6（IL-6）是一种重要的促炎因子，能维持和加剧炎症反应，引起肺动脉增殖、促进肺动脉壁纤维化，诱导肺血管重构和肺循环阻力增加，从而参与肺动脉高压形成［4］。本研究通过测定COPD 患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平， 探讨两项指标与COPD 相关PH 病情及预后的关系，为COPD 的治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018 年1 月～2020 年6 月定安县人民医院收治的235 例COPD 患者，根据是否合并PH 分为COPD 组129 例，PH 组106 例。 纳入标准：符合中华医学会拟定的COPD 诊断标准［5］；依据超声心动图评判是否合并PH［6］；影像学资料及检验检测资料完整。 排除标准：急慢性肺炎、肺结核、肺栓塞、肺间质纤维化、支气管扩张等其他肺部疾病；合并其他感染性疾病、慢性血栓等；原发性心肌病、先天性心脏病、原发性PH、非COPD 因素引起的心功能不全等患者；严重肝肾等脏器功能不全；精神疾病或认知障碍；近期手术史、恶性肿瘤或骨骼肌疾病患者。 另选取本院进行健康体检的50 例志愿者为健康健康对照组，健康对照组经体检显示身体指标正常，排除影响研究结果的干扰因素。 各组间性别、年龄等资料差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 方法 所有COPD 患者采用彩色超声心动图测定安静状态下肺动脉收缩压，以肺动脉收缩压36 mmHg 为临界值，其中肺动脉收缩压＜36 mmHg 为非PH，肺动脉收缩压36 ～50 mmHg 为轻度PH，50～70 mmHg 为中度PH， ＞70 mmHg 为重度PH。

所有研究对象于入院次日或体检当天抽取空腹静脉血4 ml，以离心半径14.0 cm、2 500 r/min 离心5 min，小心分离血清置于洁净EP 管，编号后低温保存。 应用电化学发光仪（e601 型，罗氏公司）测定血清NT-Pro BNP 水平， 酶联免疫吸附法测定血清IL-6 水平，检测试剂购于上海恒远生物公司。

所有患者出院后追踪随访1 年，记录随访期间预后不良情况， 包括再次入院以及因COPD 相关PH 死亡。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，组间用t 检验或单因素分析；计数资料以率（%）表示，用χ2检验；采用Pearson 法分析各指标间相关性，绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析NT-Pro BNP、IL-6 对COPD 合并PH 患者预后的评估价值；P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比较 PH组患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平明显高于COPD组，COPD 组又高于健康对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 见表1。

表1 各组血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比较（ng/L，±s）

组别 例数 NT-Pro BNP IL-6健康对照组 COPD 组 50 153.68 ± 23.68 3.68 ± 0.62 129 447.68 ± 68.54 14.38 ± 2.83 PH 组 106 628.34 ± 141.36 21.75 ± 4.99 t 值 312.521 425.696 P 值 0.000 0.000

2.2 不同PH 病情患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比较 根据超声心动图评估肺动脉压，其中轻度PH 患者38 例，中度37 例，重度31 例。 随着PH 病情加重，患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平呈显著升高趋势，不同病情间比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表2。

表2 不同病情PH 患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比较（ng/L，±s）

程度 例数 NT-Pro BNP IL-6轻度 中度 38 529.62 ± 98.36 18.28 ± 3.76 37 617.77 ± 105.18 21.33 ± 3.57重度 31 761.97 ± 119.53 26.52 ± 3.93 F 值 39.819 41.658 P 值 0.000 0.000

2.3 血清NT-Pro BNP、IL-6 水平与肺动脉压的相关性 Pearson 分析显示，PH 组患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平与肺动脉压均呈显著正相关 （r=0.665、0.615，P ＜0.05）。

2.4 不同预后患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比较 PH 组患者随访6 个月，预后不良24 例，其中因呼吸衰竭死亡3 例，再次入院21 例。 预后不良患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平明显高于预后良好患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表3。

表3 不同预后患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平比较（ng/L，±s）

预后 例数 NT-Pro BNP IL-6预后不良 24 751.59 ± 130.25 26.39 ± 4.39预后良好 82 592.26 ± 125.05 20.39 ± 4.05 t 值 5.439 5.976 P 值 0.000 0.000

2.5 血清NT-Pro BNP、IL-6 对COPD 合并PH 患者预后的评估价值 NT-Pro BNP 及IL-6 联合评估COPD 合并PH 患者预后的曲线下面积（AUC）及敏感度均明显高于两项指标单独检测，差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表4。

3 讨论

COPD 合并PH 的病程进展缓慢， 但后期可能诱发心力衰竭或呼吸衰竭， 预后往往并不理想［7］。NT-Pro BNP 是BNP 的代谢产物，其无生物活性、半衰期长，可作为心血管事件诊断和预后评估的重要指标［8］。有研究认为，肺动脉压升高导致右心负荷加重，心肌受损，促进NT-Pro BNP 的生成；另外，长期PH 造成左室充盈功能损害，左心功能异常，同样会引起血清NT-Pro BNP 水平升高［9］。 PH 的发生主要由于血管结构和功能改变，炎症反应是血管重构的重要诱因，是PH 和肺动脉重构的起始因素［10］。IL-6是一种多功能细胞因子，其能够诱导内皮素-1、5 羟色胺等炎症介质的释放， 维持和放大机体炎症反应， 导致血管通透性增加和血管重构， 参与COPD继发PH 的病理过程［11-12］。 本研究结果显示，COPD组血清NT-Pro BNP、IL-6 水平明显高于健康对照组，提示COPD 患者存在心功能异常和机体炎症反应。 COPD 患者肺功能受损，导致机体缺氧，容易诱发心功能不全及肺心病等， 从而导致NT-Pro BNP分泌增加； 另外，COPD 属于气道炎性疾病，IL-6 等炎症介质分泌增加，炎症因子刺激心肌细胞，引起心肌功能损害， 从而促进NT-Pro BNP 的表达和分泌。 本研究发现，PH 组患者血清NT-Pro BNP、IL-6水平明显高于COPD 组及健康对照组， 且随着PH病情加重，患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平呈显著升高趋势。 提示NT-Pro BNP、IL-6 与PH 的发生密切相关，两者可作为COPD 继发PH 的预测指标，临床医生可依据血清NT-Pro BNP、IL-6 水平评估COPD 患者继发PH 风险，同时可用于辅助评估PH病情严重程度。

目前，临床上主要依据肺功能、动脉血气分析和肺动脉压等判断COPD 严重程度，但其不能有效反映患者病情变化趋势。监测血清NT-Pro BNP、IL-6 水平，既考虑到患者心功能状况，又能了解机体炎症状况， 从病理发生机制方面判断疾病发展趋势，并指导临床医生拟定针对性治疗方案。 本研究发现，PH 组中预后不良患者血清NT-Pro BNP、IL-6水平高于预后良好患者；ROC 曲线分析显示， 联合评估的敏感度显著高于两者单独检测，提示NT-Pro BNP 联合IL-6 对早期判断COPD 合并PH 患者预后状况具有重要价值。

综上所述，COPD 合并PH 患者血清NT-Pro BNP、IL-6 水平显著升高， 其变化与病情严重程度及预后有关，临床上可依据两项指标的变化判断病情进展情况和评估患者预后。 另外， 血清NT-Pro BNP、IL-6 水平会随着治疗进展而发生改变， 分析其动态变化规律更具有说服力。