PCSK9抑制剂-血脂管理的新武器

孙志军

在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的诸多危险因素中，高脂血症尤其是高胆固醇血症一直占据着重要的位置，降低血液中胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平，可有效地降低冠心病事件的发生率，这一理念已是心血管病医生的共识。但在China-PEACE调查中，33.8%的人有血脂异常，3.2%的人已患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），10.2%为ASCVD高风险，26.6%的ASCVD患者和42.9%的ASCVD高风险人群的LDL-C达标。显示我国ASCVD人群的血脂控制仍有很长的路要走。他汀类药物作为冠心病二级预防药物中的基础用药，一直被广泛应用于临床，但在人群中由于药物耐受性问题和部分血脂不能达标方面，仍面临一定挑战。近几年新上市的新型降脂药物—前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂则为冠心病的治疗提供了新的武器。

1 PCSK9的作用机制

最早在常染色体显性遗传性高胆固醇血症的家族中发现PCSK9的基因突变，至此后围绕PCSK9开展了多项研究，证明PCSK9基因功能缺失型的个体血液中LDL-C水平较对照组降低约40%；PCSK9的水平与LDL-C呈正相关，且PCSK9水平的升高与冠心病发病率的增加明显正相关。正常情况下，LDL-C与肝细胞膜表面的低密度脂蛋白胆固醇受体（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）结合进入肝细胞内，二者分离后，LDL-C在溶酶体中被降解，LDL-R重新回到肝细胞膜表面继续结合剩余的LDL-C，而PCSK9可与LDL-R结合，使PCSK9、LDL-C与LDL-R一起进入溶酶体中被降解，血液中游离的LDL-R减少，LDL-C的降解随之减少。PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9的表达，可显著降低血液中LDL-C的水平，减缓动脉粥样硬化的形成，降低冠心病的发生率。在PCSK9抑制剂的众多种类中，单克隆抗体的临床试验最有成效，其中以alirocumab和evolocumab为代表，于2015年后先后在多个国家正式上市。同时小分子干扰RNA（siRNA）药物比如Inclisiran，其作用机理为通过siRNA，从源头上关闭PCSK9的生成，从而降低LDL-C水平，目前在欧美已进入临床。

2 PCSK9抑制剂的循证医学证据

ODYSSEY OUTCOMES研究是一项针对临床结局的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，平均随访时间2.8年，共随访18 924例1年内发生过ACS的患者［1］。其中纳入了614例中国患者。该研究评估了ACS患者在接受最大耐受剂量他汀类药物基础上，与应用安慰剂相比，应用alirocumab对于主要不良心血管事件（MACE）的影响。PCSK9抑制剂的结果显示alirocumab组平均LDL-C水平降低了55%，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险降低了15%，且第1次证明了alirocumab可让全因死亡风险降低15%；LDL-C基线水平≥1.8 mmol/L的患者与LDL-C基线水平较低的患者相比，alirocumab组对急性冠状动脉综合征的主要终点事件的绝对益处更大。该试验还以冠状动脉单支血管病变、双支血管病变（冠状动脉和外周动脉或脑血管）和多支血管病变（冠状动脉、外周动脉和脑血管）分类，对应的alirocumab组的MACE发生率分别下降了1.4%、1.9%和13.0%，死亡率分别下降了0.4%、1.3%和16.2%。Damask等［2］对受试者进行了多基因风险评分，提示安慰剂组MACE的发生率与冠状动脉疾病的多基因风险评分有关，多基因风险评分高的为17%，评分低的为11.4%；与安慰剂组相比，alirocumab组MACE的发生率更低，多基因风险评分高的组绝对下降值为6.0%，相对下降值为37%，评分低的组则分别为1.5%和13%。由此可见，alirocumab对冠心病患者有绝对益处。在ODYSSEY OUTCOMES试验中，除局部注射部位反应外，alirocumab组与安慰剂组的不良事件发生率相似，且alirocumab未导致新发糖尿病、白内障、认知功能障碍和出血性卒中等并发症。ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA研究同样发现alirocumab对血糖的影响与安慰剂比较未见差异［3］。同时alirocumab能降低肾小球滤过率为30～59 ml/（min·1.73 m2）的患者血液中LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白a的水平。体现了其在各个不同亚组中均显著降低LDL-C水平，同时安全性相对较好。

Evolocumab同样是一种全人源单克隆抗体，应用范围同alirocumab类似。其半衰期为11～17 d，给药剂量在每两周皮下注射1次140 mg与每月皮下注射1次420 mg之间，3～4 d可达最高血药浓度，14 d内LDL-C水平可达最大降幅；轻中度肝肾功能不全不影响evolocumab的使用，但对严重肝肾功能不全缺乏相关的研究。

FOURIER研究中，evolocumab组的主要终点事件发生率为9.8%，而安慰剂组为11.3%，同时心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建的发生率分别下降了27%、21%和22%；次要终点事件的发生率在第1年降低了16%；evolocumab使LDL-C水平下降了59%，同时不会增加非糖尿病患者新发糖尿病的风险［4］。将患者按发生心肌梗死时间是否＜2年、既往心肌梗死次数是否＞2次和是否存在多支冠状动脉血管病变进行分层时发现，高风险组的相对风险分别降低了20%、18%和21%，低风险组降低了5%、8%和7%；再按是否有外周动脉疾病相关症状进行分层，有症状的患者主要终点的绝对风险降低了3.5%，较无症状的下降明显。以FOURIER研究中有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者为基础，分为低、中、高遗传风险，显示有多个临床风险因素但无高遗传风险的患者相对风险降低了13%，绝对风险降低了1.4%，而有高遗传风险的患者相对风险降低了31%，绝对风险降低了4.0%；接受evolocumab治疗的高遗传风险患者的不良事件发生率与遗传和临床风险较低的患者相似，提示高遗传风险的患者，无论临床风险如何，都能从evolocumab中获得最大的相对和绝对利益，从而减轻这种风险。

TAUSSIG研究中，纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的LDL-C水平平均变化为－21.2%（－1.5 mmol/L），重 度HeFH患 者 为－54.9%（－2.7 mmol/L），且LDL-C的水平随时间的推移持续下降；在每2周皮下注射420 mg evolocumab的HoFH患者中，第12周的LDL-C水平下降了19.6%，12周以后下降了29.7%，提示evolocumab在降低HoFH和重度HeFH患者的LDL-C水平中的疗效确切［5］。FOURIER研究显示evolocumab耐受性良好，注射部位反应是唯一比安慰剂更常见的不良反应。DESCARTES研究中总的不良事件的发生率与安慰剂组无明显差异，肌酸激酶水平升高，肌痛和严重不良反应的发生率稍微有所升高［6］。TESLA研究与OSLER研究的不良事件发生率均与对照组无明显差异［7-8］。BERSON研究中，evolocumab对2型糖尿病和血脂异常患者的血糖参数无显著影响［9］。

目前已发表的3项ORION III期临床试验（ORION-9、ORION-10和ORION-11）显 示，inclisiran可将血浆PCSK9水平降低约80%［10］。此外，inclisiran的疗效持久，给药频率为每年两次，大大提高了用药的依从性。3项ORION III期研究（ORION-9、ORION-10和ORION-11）表 明，inclisiran可降低心血管高危患者的LDL-C水平，尤其是对于ASCVD和HeFH患者。目前，大型心血管结局试验已证实了两种单克隆抗体PCSK9抑制剂（evolocumab和alirocumab）在降低心血管风险方面的作用。虽然inclisiran显示出了与evolocumab和alirocumab相当的LDL-C降低 （>50%），但inclisiran是否可以改善CVD患者的心血管结局尚未明确。

3 对PCSK9抑制剂目前的指南推荐

多个指南均对PCSK9抑制剂进行了肯定和推荐，多个临床试验均证明PCSK9抑制剂能更有效地使LDL-C水平。国内的指南推荐对部分家族性高胆固醇血症尤其是HoFH合并冠心病的患者，在采用了改善生活方式联合最大剂量的他汀类降脂药物加依折麦布后，LDL-C仍＞2.6 mmol/L时，加用PCSK9抑制剂［11］。美国ACC/AHA指南推荐稳定性或进展性动脉粥样硬化性心血管疾病、LDL-C≥4.9 mmol/L的家族性高胆固醇血症、极高危且他汀类药物不耐受的患者可优先使用PCSK9抑制剂［12］。欧洲的指南则强调更低的降脂目标与早期联合用药，在极高危患者的二级预防中，推荐LDL-C降低至少50%，LDL-C目标为＜1.4 mmol/L，而高危患者的LDL-C目标为＜1.8 mmol/L；对于极高危患者的二级预防、极高危的家族性高胆固醇血症患者或急性冠状动脉综合征患者，在他汀类药物加依折麦布降低LDL-C效果不理想时，建议联合PCSK9抑制剂。可以看出，国内的指南相对欧美指南仍较保守，实际上在临床实践中，反复强调需要将血脂水平作为临床控制的首要目标，尤其在伴有心脏事件的患者中，这一点尤为重要。临床上可综合患者耐受性、依从性和实际情况，个体化选择适当的血脂控制策略尤为重要。

4 小结与展望

PCSK9抑制剂问世以来，因其较强的降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白水平效果，较低的应用频率，得到了临床医师的一致认可。但目前的PCSK9抑制剂均为注射剂型，费用相对昂贵是阻碍其进一步应用的主要因素。但随着医学的发展，将出现更长效的新型PCSK9抑制剂注射剂型，甚至出现更方便的口服剂型，为心血管病医师对抗冠状动脉粥样硬化提供一种新的选择，为中国心血管疾病的拐点提供一种新的，有效的武器。