含植物雌激素相关中药研究进展*

林飞，施兴华

启东市妇幼保健院，江苏 启东 226200

植物雌激素(pytoestrogen，PE)是存在于植物中具有雌激素作用的一类化合物，其分子结构与哺乳动物雌激素结构类似，因而拥有类动物雌激素生物活性，可与雌激素受体结合而发挥弱雌激素样效应，对激素相关疾病具有广泛作用[1-2]。

中医学证实，大豆、葛根等植物可用于心脑血管疾病、动脉粥样硬化等疾病的预防。与药物雌激素相比，植物雌激素安全、可靠、不良反应较小，具有较高的临床价值。现代医学普遍认为，植物雌激素可以应用于肿瘤疾病(乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、颅内动脉瘤等)、围绝经期综合征、子宫内膜异位症、骨质疏松症、动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症、糖尿病、代谢综合征、泌尿道系统疾病、神经系统疾病等的治疗中。早期植物雌激素干预甚至可延缓疾病的进一步发展，降低疾病风险[3-8]。目前，植物雌激素作用机理尚未完全明确，应加强对植物雌激素样药物的分子结构以及药理机制的深入研究。本文对植物雌激素相关药物的来源、分子结构、作用机制、药效归类等多个方面进行探讨与总结，以期提供科学的理论指导依据，让植物雌激素合理化、规范化地应用于临床相关疾病的防治中。

1 植物雌激素来源

植物雌激素根据分子化学结构不同可分为黄酮类、木脂素类、香豆素类、甾体类、萜类、真菌类及其他类化合物等，其主要存在于植物及其种子里[9]。具有植物雌激素样作用的单味中药的化学成分十分复杂，往往包含多种植物雌激素，具有广泛协同作用，发挥较强的雌激素样或抗雌激素样的活性[10]。目前实验以及临床研究报道中，含植物雌激素的中药按其功效分类主要包括：补虚药(主要有紫河车、阿胶、何首乌、淫羊藿、甘草、黄芪、人参、当归、补骨脂、石斛、仙茅、生熟地黄、杜仲、山药、枸杞子等)，活血化瘀药(主要有丹参、川牛膝、红花、骨碎补等)，清热药(主要有地骨皮、黄芩、射干、卷柏、槲皮、茵陈、栀子等)，解表药(主要有葛根、桂枝、柴胡等)，利水渗湿药(主要有薏苡仁、虎杖等)，温里药(主要有附子、肉桂等)。

2 植物雌激素作用机理

植物雌激素作为外源性激素，其作用通路是最经典的作用机理，可直接参与机体的内分泌调节。因大多数植物雌激素与机体内雌激素分子化学结构类似，所以其与雌激素受体(estrogen receptor，ER)(两种经典亚型ERα和ERβ，结构高度同源，分布组织不同，ERα对雌激素的亲和力强于ERβ)直接结合，因其结合亲和力下降，故植物雌激素与受体结合产生的雌激素效应降低。不同的雌激素形式在人体内的生物学特点及作用也可能有所不同。此外，植物雌激素对机体具有双重作用，即机体低雌激素状态时，它与受体结合发挥雌激素活性；高雌激素状态时，阻止了体内雌激素分子与受体相结合，扭转体内高雌激素应答状态，起到了抗雌激素作用，故植物雌激素被认为是“选择性雌激素受体调节剂”[11-12]。现代研究证实，植物雌激素可通过表观遗传效应、激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、靶控抑制激酶、调节细胞凋亡等多个信号通路，发挥植物雌激素样作用[1]。

也有研究表明，某些雌激素效应不能通过经典核雌激素受体理论阐述。最新研究发现，G蛋白偶联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)作为一种新型雌激素膜相关受体，参与快速/非基因的膜相关雌激素效应，其信号途径及作用机制与经典雌激素受体完全不同。G蛋白偶联雌激素受体和经典雌激素受体的配体共用，如内源性激素(雌激素、醛固酮、药物性和植物性雌激素)，现代研究认为，G蛋白偶联雌激素受体在生殖系统、神经系统、内分泌系统、心血管系统、肿瘤系统中同样发挥重要作用[13]。

3 含植物雌激素相关中药研究

3.1 补虚药雌激素样作用的补虚药主要有紫河车、阿胶、何首乌、淫羊藿、甘草、黄芪、人参、当归、补骨脂、石斛、仙茅、生熟地黄、杜仲、山药、枸杞子等。

人胎盘成分复杂，包含多种激素，研究证实，紫河车联合寿胎丸可改善雌二醇(estradiol，E2)、β-人绒毛膜促性腺素(human chorionic gonadotropin，HCG)水平，防治自然流产，提高胚胎着床率和存活率[14]。同样，阿胶可调控下丘脑-垂体-卵巢轴发挥雌激素样作用[15]。朱璨等[16]研究发现，制何首乌可改善子宫指数、雌二醇水平，抑制促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平；杨利娟等[17]研究发现，何首乌、骨碎补和淫羊藿通过雌激素受体调节靶基因，柚皮苷、大黄素、二仙汤可选择性调节ERα和ERβ表达而发挥植物雌激素的功能。王皓田[18]研究发现，Epimedin B(淫羊藿总黄酮的单体黄酮类活性化合物)通过作用雌激素膜受体GPER靶点，抑制星形胶质细胞的炎症反应，调控其细胞的生理功能；李建民等[19]研究发现，甘草次酸调控ERα、ERβ基因和蛋白的表达，从而产生雌激素样作用；韩静等[20]研究发现，甘草中异黄酮类、二氢黄酮类、查尔酮类、三萜皂苷类等有效成分具有植物雌激素活性。研究发现，甘草甜素可激活Wnt/β-catenin信号通路，用于防治绝经后骨质疏松症[21]；祁承林等[22]研究发现，黄芪提取物芒柄花黄素为具有生物活性的黄酮类植物雌激素，其对多种癌细胞的生长、增殖及侵袭能力具有抑制作用，促进癌细胞凋亡，具有抗癌功效(乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、泌尿道肿瘤等)。蒙古黄芪提取物毛蕊异黄酮通过JAK-STAT 信号通路，调控ERβ蛋白的表达，进而抑制肝纤维化[23]；彭彬[24]研究发现，人参皂苷Re通过雌激素受体和MAPK-ERK1/2通路，促进小鼠骨髓间充质干细胞体外增殖。刘国良等[25]研究发现，补骨脂植物雌激素类成分β分泌酶1通过雌激素样协同作用，参与阿尔兹海默病的代谢过程。同时，补骨脂素可通过植物雌激素样信号通路发挥抗肿瘤、促成骨增生及骨愈合、促进骨痂形成，抑制破骨细胞发生抗氧化和抗凝等作用[26-27]；王晶等[28]研究发现，杜仲有效化合物中的植物雌激素可直接靶控阿尔茨海默病；王永森[29]研究发现，石斛提取物可改善ERα的磷酸化水平，激活雌激素信号通路，进而产生雌激素样作用。研究发现，六味地黄丸可加强雌激素受体结合，提高雌激素的生物利用度，升高血清雌激素水平，改善绝经前后骨质疏松[30]。刘兰兰[31]研究发现，生地黄有效成分苦苷元通过PI3K/Akt信号通路，促进血管内皮型一氧化氮合酶的表达，诱导胸主动脉环的舒张。李春晓等[32]研究发现，桃叶珊瑚苷(地黄、杜仲、玄参、马鞭草等有效成分)通过激活ERβ途径抑制心肌细胞凋亡、改善心肌缺血及心功能。杨华[33]研究发现，杜仲提取物通过植物雌激素样作用，促进泌乳期乳腺上皮细胞的增殖。郑晓珂等[34]研究发现，山药水提取物尿囊素通过调控ERα、G蛋白偶联受体30表达，改善雌二醇、FSH激素水平。研究发现，枸杞子提取物可调控来曲唑诱导的多囊卵巢综合征大鼠模型的生殖代谢效应，改善激素水平，发挥抗氧化作用[35]。

3.2 活血化瘀药雌激素样作用的活血化瘀药主要有丹参、川牛膝、红花、骨碎补、川芎等。

研究发现，红花、川牛膝、丹参等中药均具备拟雌激素样作用，而与雌激素合用时表现抗雌激素作用，其调节机理与其体内激素水平有关。杨伟霞[36]研究发现，丹参通过参与钙磷代谢、碱性磷酸酶发挥雌激素样作用，修复损伤骨小梁和骨损伤，改善去卵巢骨质疏松症状。丹参酮I与丹参酮IIA通过植物雌激素样作用抑制癌细胞增殖，隐丹参酮调控GPER表达、调节PI3K/AKT信号通路，诱导人乳腺癌SKBR-3细胞凋亡[37-38]。骨碎补中柚皮苷(双氢睾酮类黄酮化合物)参与骨代谢、细胞凋亡等多条信号通路，具有促进成骨细胞生殖，抑制破骨细胞，促进伤口愈合，减缓骨坏死进程等多重作用[39]。川芎提取物阿魏酸能通过抗雌激素样作用，抑制ER阳性人乳腺癌巨噬细胞趋化因子-7细胞增殖[40]。

3.3 清热药雌激素样作用的清热药主要有黄芩、地骨皮、射干、卷柏、石斛、茵陈、栀子、大黄等。

研究发现，汉黄芩素通过ER、Jun激酶、胞外信号调节激酶等激酶信号通路发挥雌激素、抗雌激素效应，调节皮肤细胞功能[41]；有研究提示，地骨皮中活性成分生物碱、黄酮、木脂素通过ERα、ERβ介导而发挥雌激素样作用，具有降血压、降血糖、抗感染等作用[42]。射干总黄酮抗维甲酸可改善骨质疏松，增强骨密度[43]。卷柏通过ERα受体发挥雌激素样作用，具有调节骨代谢、抗痛风、抗癌、降血糖、抗感染等作用[44]。郑红等[45]研究发现，槲皮素通过骨形态发生蛋白2等信号通路促进骨增殖、骨分化，改善骨质疏松症，调节骨代谢。研究发现，石斛通过激活ER介导的PI3K/AKT和ERK信号通路、上调ER下游靶基因的表达，调节细胞周期，发挥植物雌激素样作用[29]。侯旭东等[46]研究发现，茵陈蒿汤提取物可通过Mrp1-4、Ntcp的表达通路，调控体内激素水平，治疗雌激素诱导的胆汁瘀积症。研究发现，大黄中提取物大黄素可在雌激素受体阳性乳腺癌中表现出抗癌性[47]。

3.4 解表药雌激素样作用的解表药主要有葛根、桂枝、柴胡等。

现代研究表明，葛根素具有植物雌激素功效，对卵巢早衰、月经过少、绝经前后诸症等疗效显著。葛根素通过激活P38、ERK1/2信号通路，促进MC3T3-E1成骨细胞增殖，改善骨质疏松症状，发挥雌激素样作用[48-49]。周玲等[50]研究发现，葛根素可因剂量的大小发挥类雌激素、抗雌激素的双重作用，且对胚胎发育无明显毒性。研究发现，桂枝茯苓丸加味通过降低子宫细胞组织ER、孕酮受体(progesterone receptor，PR)的表达、抑制胰岛素样生长因子-1合成，抑制子宫内膜细胞过度增生，从而达到缩小肌瘤的治疗效果[51]。逍遥散中植物雌激素柴胡皂苷d抑制巨噬细胞趋化因子-7细胞增殖，发挥抗雌激素样作用[40]。

3.5 利水渗湿药雌激素样作用的利水渗湿药主要有薏苡仁、虎杖等。

薏苡仁主要活性成分为黄酮类，通过ERβ发挥雌激素样作用，诱导性未成熟子宫系数的增加[52]。虎杖提取物对切除卵巢后小鼠的生殖系统具有类雌激素样作用，能维持阴道菌群平衡，能维持女性生理功能[53]。

3.6 温里药雌激素样作用的温里药主要有附子、肉桂等。

李明慧等[54]研究发现，甘草附子汤可抑制破骨细胞生成，预防绝经后骨质疏松。肉桂中含有黄酮类成分，对于乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、白血病等疾病具有抗肿瘤功效，同时具有抗感染、调节内分泌紊乱、改善心血管功能、抗氧化作用等[55]。

3.7 其他蔡纪平[56]研究发现，五味子提取物五味子醇甲通过BMP-Smads信号通路，促进成骨细胞增殖和分化。

4 结语

流行病学资料表明，长期服用雌激素可产生严重的不良反应，如乳腺增生、子宫肌瘤、子宫内膜过度增生等，寻找有效、安全、实用的治疗方案以改善机体低雌激素状态具有重要的意义和价值。现代药理研究发现，诸多中药具有植物雌激素样作用，可调节机体内分泌水平，且中医药防治疾病有其丰富经验和独特优势，能够未病先防和既病防传，提前干预，延缓疾病进一步发展，彰显中医治未病的思想。

研究证明，植物雌激素可参与机体生殖内分泌、炎症反应、骨代谢、神经、心血管、肿瘤、泌尿系等多种生理功能，各器官、组织、细胞的ER信号通路一直是植物雌激素研究的热点[57-58]。尽管诸多实验研究证明，补充植物雌激素可以治疗多种系统疾病，不过其作用机理尚未完全明确，多数药物的分子机制研究尚处于单一通路的水平，研究多停留在细胞、动物水平，缺乏临床研究，且各类雌激素活性强度未知，暂不能作为临床激素用药指导，同时国内外研究均未明确指出该类药物的应用指南、存在的风险及不良反应，国际上也只是单纯补充雌激素或者联合雌孕激素治疗妇女绝经期综合征。

将现代医学与中医相结合，对植物雌激素的研究应从细胞分子学、动物实验学等多角度剖析，更有利于植物雌激素等相关中药研究的发展。同时，如何使植物雌激素的应用合理化、规范化仍需继续深入研究，将各种新技术、新方法不断应用到植物雌激素的研究中，为绝经期综合征、卵巢早衰、心血管疾病、骨质疏松症等代谢相关性疾病治疗提供完善的参考和依据[59]。