督灸对正气虚衰型食管癌化疗疗效改善作用观察*

王玉萍，李登科，张玉珂，刘约瑟

1 河南省中医医院 河南郑州 450002

2 河南中医药大学 河南郑州 450006

食管癌的临床典型症状为进行性吞咽困难，在当今世界范围内仍为普遍恶性肿瘤，其发病率与死亡率分居于第7、第6位。食管鳞状细胞癌（ESCC）是主要的组织学亚型，其在我国发病率最高于世界平均水平[1]。超过一半的食管癌患者在诊断时已为晚期或存在转移，预后较差，晚期生存率甚低仅为10%[2-4]。中后期食管癌治疗多用化疗或化疗联合其他治疗方式，但存在明显的副作用，在杀伤肿瘤细胞的同时，对机体正常增生活跃的造血组织、免疫组织等正常细胞也有极强的杀伤力，明显降低患者免疫[5]，使患者饱受其苦。肿瘤免疫治疗是通过对机体免疫功能的激发或调动，机体抗肿瘤免疫力增强，从而使肿瘤细胞得到控制或被杀伤[6]，是目前肿瘤治疗领域的研究热点，也成为了改善中晚期化疗食管癌化疗疗效的一个新方向。多数学者据食管癌的临床表现将其归属于中医“噎膈”范畴。历代医家多强调正气亏虚、脏腑虚弱为噎嗝发病的主因，在各时期均不忘扶正、扶正祛邪兼顾之法。关于肿瘤的灸法治疗历史悠久，《内经》已有记载灸法治疗癥瘕积聚的篇章。而督灸在补益正气方面作用尤为显著，在前期临床观察中，已证实督灸具有防治化疗骨髓抑制的作用[7]。为研究督灸对正气虚衰型食管恶性肿瘤化疗患者的临床疗效及探究其在人体免疫功能调节的作用机制，本文采用督灸治疗化疗后正气虚衰型食管患者进行疗效观察，共53例。现报道如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 纳入标准 ①西医诊断标准为病理确诊的Ⅲ期和Ⅳ期食管鳞癌患者。诊断标准参照2017年颁布实施的国际抗癌联盟（AJCC）最新版食管癌TNM分期（第8版）标准[8]。②中医辨证为正气虚衰型（中医诊断标准为以下项目A中的2项，加项目B中的2项即可诊断正气虚衰型食管癌。A：进食不下；有轻度、中度或重度哽噎感；泛吐水或涎或稀痰或泡沫；B：面色苍白或乏力少气；形寒怕冷；面部或双下肢水肿；大便不调；舌质淡胖，少苔，脉沉细或细弱）。③符合化疗指征，并同意在各中心接受化疗的患者。④KPS评分≥60分。⑤预计生存期≥3月，主要器官功能良好，血常规检查标准需符合（14d内未输血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子纠正）：HB≥90g/L；WBC≥3.5×109/L；ANC≥1.5×109/L；PLT≥80×109/L。⑥患者在知情同意的情况下，自愿作为参试对象且依从性良好者。

1.2 排除标准 ①合并有糖尿病、心脑血管以及造血系统或其他系统的严重疾病，包括接触性传染病；②有督灸禁忌证，如关节畸形、活动不利导致的不能长时间俯卧、过敏、督脉附近皮肤表面破溃未愈或损伤后出血不止；③有严重危害自身安全或影响其完成研究的伴随疾病；④同时应用SFDA批准的现代中药制剂和免疫调节剂；⑤同时使用其他影响疗效判断的药物或治疗。

2 一般资料

研究选取河南省中医院、河南中医药大学第三附属医院、河南省肿瘤医院，经病理确诊的、符合化疗指征的、中医辨证为正气虚衰证的食管鳞癌患者，计划各组入组患者29例，过程中对照组脱落2例，试验组脱落3例，实际共53例。采用实用性中央网络随机分配的方式，将分中心招募的受试者通过计算机按照1∶1比例随机分配。试验组26例，男14例，女12例；平均年龄（65.04±6.03）岁；平均病程（2.92±1.28）年。对照组27例，男16例，女11例；平均年龄（64.32±5.57）岁；平均病程（2.09±1.21）年。2组患者一般资料差异无统计学意义，具有可比性。

3 治疗方法

3.1 常规化疗 本项试验将受试者分为对照组和试验组。2组均接受常规化疗方案[9-10]。化疗方案：紫杉醇（PTX）135～175mg/m2，d1、d8静脉滴注；顺铂（DDP）75mg/m2，d24，静脉滴注；21d/周期，共6个周期。若患者有恶心呕吐症状，用甲磺酸托烷司琼静推，1次/d。若患者白细胞下降，用地榆升白片口服，3次/d，每次2片。

3.2 督灸 试验组在常规化疗的基础上给予1次/周的督灸治疗，3次/周期，共6个周期。①受试者取俯卧位，暴露背部，将督脉及两侧15cm的皮肤充分消毒，并用被单盖好其他部位；②取督灸粉（丁香10g，沉香10g，肉桂20g，由河南省中医院药房提供）铺于患者背部脊柱段上；③在督灸粉上铺桑皮纸，后将治疗巾铺于桑皮纸上；④约2.5kg/例的生姜切丁去汁，平铺于治疗巾上，与患者脊柱等长，宽、高约15 cm；⑤将艾绒均匀放置于姜带上并点燃施灸，约90min；⑥督灸结束后用毛巾将受试者背部擦拭干净，嘱患者多饮开水，注意保暖。

4 观察指标

4.1 免疫指标 每治疗周期的第1天采集患者静脉血，采用流式细胞仪进行淋巴细胞亚群水平（CD3+、CD4+、CD8+）及比值（CD4+/CD8+）、NK细胞水平的采集。

4.2 骨髓抑制分度及出现时间 骨髓的抑制程度根据WHO分为0～Ⅳ级。0级：白细胞≥4.0×109/L，血红蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L；Ⅰ级：白细胞（3.0～3.9）×109/L，血红蛋白 95～109g/L，血小板（75～99）× 109/L；Ⅱ级：白细胞（2.0～2.9）×109/L，血红蛋白 80～94 g/L，血小板（50～74）× 109/L；Ⅲ级：白细胞（1.0～1.9）×109/L，血红蛋白 65～79 g/L，血小板（25～49）× 109/L；Ⅳ级：白细胞（0～1.0）×109/L，血红蛋白＜65g/L，血小板＜25×109/L。自试验开始第一天到出现骨髓抑制的日期记录为骨髓抑制出现时间。

4.3 疲乏量表 通过Piper 疲乏调查量表进行评估，治疗前后进行比较。

4.4 中医证候评分 参考《中药新药临床研究指导原则》，将吞咽困难、胸骨后疼痛、呕吐黏液、 食欲减退、神疲乏力等5项临床症状进行评分，治疗前后进行比较。

5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料用（±s）表示，正态分布和方差齐性检验后进行t检验，不符合的采用秩和检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 免疫指标

除CD4+/CD8+外，试验结束后对照组和试验组免疫指标均有不同程度的下降，与对照组比较，试验组能够减缓除NK细胞指标外的下降趋势（见图1AD），显著提升CD3+水平（P＜0.01），并且维持了CD4+治疗后的水平（P＞0.05），显著提升CD4+/CD8+的比值，见表1。

表1 2组治疗前后免疫指标比较

图1 治疗过程中2组免疫指标变化趋势

2 骨髓抑制分度及出现时间

在治疗过程中，试验组和对照组出现骨髓Ⅰ级抑制和Ⅱ级抑制的人数较多。前3周期中，试验组的无抑制人数多于对照组，后3周期中Ⅲ级抑制的人数低于对照组。经统计，在治疗过程中试验组的骨髓抑制分度普遍优于对照组（周期1-4，周期6，P＜0.05），见表2。

表2 2组骨髓抑制分度及出现时间比较

3 疲乏量表

组内比较治疗前后的癌因性疲乏程度，结果显示化疗后对照组总分显著低于治疗前，其中情感和躯体评分显著降低（P＜0.01，表4），试验组治疗前后总分及分部评分无差异。组间比较结果显示，试验组治疗后各组评分显著高于对照组（情感与认知P＜0.05，躯体和总分P＜0.01），见表3。

表3 2组治疗前后疲乏量表比较

4 中医证候评分

组内比较结果显示，对照组治疗后中医证候评分显著增高（P＜0.05），试验组治疗前后没有差异，说明督灸治疗能够抑制化疗引起的中医证候发展，见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较

讨 论

随着医学技术的不断进步，食管癌的治疗方式也随之不断更新，并取得了不错的临床疗效。外科手术越加的精细化、精准化、微创化及分子靶向治疗等新的治疗手段的出现使得食管癌的转移率、复发率逐渐降低，治愈率、生存率不断提高，尤以早期显著。但晚期食管癌的治疗多为姑息性的，化疗是晚期转移性食管癌最主要的治疗手段。虽然新的化疗药物及方案不断更新换代取得了一定优势和效果，却也存在较大的弊端，尤其是副作用明显、化疗易耐药、复发率较高，致使患者的总体生存质量和预后较差。肿瘤免疫治疗作为肿瘤治疗领域的研究热点，和中晚期化疗食管癌的研究新方向能通过对机体免疫功能的激发或调动，机体抗肿瘤免疫力增强，从而控制或杀伤肿瘤细胞[11]。具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显著优势。

中医药在改善化疗后食管癌患者生存质量方面有着西医无法比拟的作用。中医将食管癌归属于“噎膈”范畴。历代医家多强调正气亏虚、脏腑虚弱为噎嗝发病的主因，气郁、痰凝、食积、血结、邪毒为致病因素和病理产物，对其治则各家均认为“虽积聚皆有邪实之征，但不可妄攻”，即使分为初、中、末三期，始终以祛邪不忘扶正、扶正祛邪兼顾为治疗大法。关于灸法治疗肿瘤的研究，在《内经》中已有相关叙述，并随中医医学的发展而随之不断完善具体，在《外台秘要》中已有用隔蒜灸治疗瘰疬的相关疗法。

中医很早就有关于免疫的朴素认识。明朝的《免疫类方》最早提出“免疫”一词，但免疫有关的资料则可以追溯更早的历史，《黄帝内经》中有“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”、“风雨寒热，不得虚邪，不能独伤人”等论点，指出“正气”是防御外邪侵入至关重要的因素，而各种致病因子便是“邪气”，“正气存内，邪不可干”，阐明正气可抵御、驱除邪气，使人体健康得到维护而免受疾病侵扰[12]。明代高武《针灸聚英》“无病而先针灸日逆，逆，未至而迎之也”，提出了艾法治未病与预防免疫相关观点[13]。

目前，已有大量文献报道证实艾灸可以通过抑制淋巴细胞的凋亡和增强患者的细胞免疫来激发机体对抗化疗所致的毒副作用，以此来提高患者的生活质量。张绍华等[14]观察艾灸关元、气海、中脘、下脘对持续性植物状态患者的T淋巴细胞亚群、血清免疫球蛋白的影响，发现艾灸能显著提高患者机体免疫功能。杨学红等[15]探讨艾灸足三里对胃癌化疗后免疫功能及临床症状的影响，结果显示治疗后艾灸组 CD3+、CD4+、CD8+比值升高。严越台[16]等探讨艾灸对晚期肝癌患者生存质量影响的观察，发现艾灸关元、气海穴可显著升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞比值。李兴等[17]采用隔姜灸背俞穴，探讨隔姜灸对肿瘤化疗患者外周血中免疫T细胞的影响，结果表明，试验组 CD4+、CD8+和NK细胞计数均高于对照组。艾灸还能促进B淋巴细胞及细胞毒性T细胞（CTL）的分化增殖，诱导淋巴细胞激活的杀伤（LAK）细胞和干扰素（IFN）生成，增强NK细胞、LAK 细胞和CTL的病原体的杀伤活性，具备增强免疫功能及抗病毒作用[18-19]。另外，艾灸督脉的穴位也能直接起到抑制瘤体的作用。张乐等[20]发现，麦粒灸“大椎穴”能抑制肿瘤细胞增殖，成泽东[21]等发现针灸“肺俞穴”与紫杉醇化疗联合能协同增效，增强抗肿瘤作用。

我们的试验采用了督灸进行治疗，结果显示督灸改善了化疗过程中的免疫功能，减缓了除CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值的下降趋势（图1），与对照组比，显著提升了CD3+细胞水平，并且维持了治疗后CD4+细胞的水平，显著提升CD4+/CD8+的比值（表1）。而在骨髓抑制分度的统计结果中，督灸抑制了化疗引起的骨髓抑制（表2），说明我们的督灸治疗不仅提高了化疗患者细胞免疫功能，还对人体正常细胞具有一定的保护作用，是一种安全有效的辅助化疗方法。

“督灸”是由崇桂琴在继承传统铺灸的基础上结合《肘后备急方》中“隔蒜、隔盐、隔椒、隔面”等诸多隔物灸法而发展创立并为之命名的，形成了独具特色的灸法。督灸的治疗优势有三：第一，普通灸法是对准孔穴进行的，作用在“点”上，而督灸是以督脉循行处为中心进行铺灸，以穴区为主，面积大，覆盖广；第二，督灸在治疗过程中辅助中药粉末，减少了中药对胃肠道的刺激作用，发挥药效与灸疗的双重疗效，有利于脏腑阴阳恢复平衡；第三，保持了传统灸法的特点，又在其基础上发展创新。食管癌正气虚衰证化疗患者多正气虚衰，而督灸疗法集督脉、督灸粉、生姜和艾灸的治疗作用于一体，生姜、丁香、沉香辛温走窜，肉桂大补元气，艾灸温热通透，都能增强皮肤的通透性，促进人体对督灸粉药物成分的吸收，可以达到扶助正气的功效。在前期临床观察中，已证实督灸具有防治化疗骨髓抑制的作用。随后疲乏量表的统计结果显示，督灸能够抑制化疗引起的身体各项评分降低（表3）。而在中医证候评分的统计结果中虽然没有显著改善，但是督灸阻止了化疗后的中医证候发展（表4）。上述内容均证实了督灸扶助正气的功效。

综上，督灸临床运用有明显提高肿瘤患者机体免疫力、改善化疗后骨髓抑制、提高生活质量的疗效。督灸用于正气虚衰型食管癌化疗患者，发现其具有减毒增效作用，其在免疫功能方面的作用，提高食管癌化疗患者的免疫功能和生存质量，为下一步督灸联合免疫治疗提供基础。