成人重度EB病毒相关性噬血细胞综合征一例

马蓉霞，李 静，张文杰

1 病例介绍

患者，女，22岁，因“反复发热1个月”于2021年8月11日到我院就诊。入院前1个月受凉后出现发热伴寒战，体温最高达40 ℃，无咳嗽、咳痰，无咽痛、流涕及全身肌肉酸痛，自行口服“布洛芬混悬液”等药物后，症状改善不明显。入院查体：体温38.5 ℃，心率104次/min，呼吸20次/min，血压104/68 mmHg。神志清，精神差，双侧巩膜轻度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣。左侧颌下可触及一约绿豆大小肿大淋巴结，质软，边界清晰，无压痛，活动度可。心肺检查无异常。腹部饱满，无腹壁静脉曲张，腹壁软，全腹无压痛、反跳痛。肝右侧肋下触及4 cm，剑突下2 cm，质韧，无压痛。脾脏肿大，Ⅰ线14 cm，Ⅱ线16 cm，Ⅲ线2 cm，质韧，表面光滑，移动性浊音阴性。双下肢轻度水肿。腹部彩超：肝大、脾大、脾静脉增粗，胆囊切除术后。浅表淋巴结彩超检查：双侧颈部(较大者22 mm×6.3 mm)，颌下(16 mm×6.4 mm)，左侧腹股沟淋巴结增大(15 mm×5.2 mm)。胸腹部CT：双肺纹理略增重，肝脾(肝右叶上下径235 mm，脾上下径260 mm)脏肿大，肝脏密度减低，门静脉增宽(17 mm)，胆囊切除术后。血常规：白细胞计数1.02×10/L，中性粒细胞计数0.48×10/L，红细胞计数3.1×10/L，血红蛋白93 g/L，血小板计数8×10/L。生化全项：甘油三酯1.87 mmol/L，乳酸脱氢酶437 U/L。白细胞介素627.9 pg/ml。血沉、凝血七项、降钙素原测定、肝脏相关抗体、抗核抗体谱测定、γ干扰素释放试验、G试验、血清半乳甘露聚糖抗原检测、肥大试验、外斐试验均为阴性。骨髓穿刺活检：骨髓增生活跃，易见噬血细胞，未见幼稚细胞及异常淋巴细胞。黑热病rK39试纸条检测阴性。根据检查结果初步考虑噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)。进一步完善检查：铁蛋白2 000 ng/ml。自然杀伤(natural killer,NK)细胞活性1.5%(活性降低)，sCD25 19 150 U/ml。EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)抗体检测：EBV壳抗原IgG阳性，EBV核抗原IgG阳性，早期抗原IgG阳性；Q-mNGS检出EBV(相对丰度66.67%)；EBV核酸(血浆)：2.25×10copies/ml。此外，完善患者及其父母噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)相关基因检测，穿孔素基因有21个变异位点。根据美国医学遗传学与基因组学学会发布指南，这些均为良性变异位点，未见致病性突变，最终诊断为EBV相关性HLH(EBV-HLH)。治疗初期使用血液净化技术清除患者体内的炎性介质，诱导化疗方案参照《噬血细胞综合征诊断指南(2004)》：(1)给予依托泊苷(VP-16)治疗：第1～2周100 mg·m·d(0.16 g)，2次/周。在第3次化疗后，出现严重的骨髓抑制，白细胞计数降至0.11×10/L，中性粒细胞计数0.02×10/L，血小板计数6.0×10/L。暂缓化疗，待14 d后白细胞计数恢复至8.3×10/L，中性粒细胞计数6.78×10/L，血小板计数97×10/L，给予第4次化疗，将剂量改为75 mg/m(0.12 g)；第3～8周75 mg/m(0.12 g)。1次/周(期间多次出现骨髓抑制，间隔14～21 d后外周血象均能恢复)。(2)地塞米松治疗：第1～2周10 mg·m·d(16 mg)，第3～4周5 mg·m·d(8 mg)，第5～6周2.5 mg·m·d(4 mg)，第7周1.25 mg·m·d(2 mg)，第8周减量至停药。(3)环孢素治疗：初始6 mg·kg·d(175 mg/次，2次/d)，期间肌酐由46.1 μmol/L升至116 μmol/L、尿素氮由5.03 mmol/L升至22.29 mmol/L，调整剂量逐渐减为100 mg/次，2次/d至停药。在诱导化疗结束后14 d，复查血常规：白细胞计数5.02×10/L，中性粒细胞计数3.35×10/L，红细胞计数2.00×10/L，血小板计数126×10/L。EBV定量聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)(血浆)<1 000 copies/ml，sCD25 700 U/ml，NK细胞活性3.8%。复查腹部CT：肝脏体积稍增大，脾脏肿大(上下径100 mm)，肝脏密度减低，门静脉增宽(16 mm)，胆囊切除术后。根据Marsh等制定的HLH治疗指南中提出的疗效评价方法判断，该患者为部分应答，且在诱导化疗减量过程中无复发表现，目前在维持治疗、随访中。

2 讨论

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HPS又称为HLH，是一种免疫介导的危及生命的疾病。临床上以发热、肝脾或(和)淋巴结肿大和全血细胞减少为主要特征。HLH分为原发性和继发性两大类，后者包括感染相关HLH和肿瘤相关HLH等。与感染相关HLH的病原包括病毒、细菌、真菌、立克次体、支原体、寄生虫等，其中以EBV感染相关的HLH占首位。由于合并EBV感染的HLH临床表现较为复杂，临床医师较易误诊。对于EBV-HLH的诊断需要同时满足两个条件，一是符合HLH的诊断标准，二是需要有EBV感染的证据。本例患者有以下临床表现：(1)发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；(2)肝脾肿大；(3)三系细胞减低(非骨髓造血功能障碍)；(4)骨髓象提示有噬血现象；(5)铁蛋白显著升高；(6)NK细胞活性降低；(7)sCD25升高。以上均符合HLH诊断标准；且Q-mNGS检出EBV，EBV-DNA载量增高，支持EBV感染诊断，基因检测未发现致病基因。研究将EBV-HLH严重程度分为轻度、中度、重度，本例患者sCD25≥1 000 μ/L，且三系细胞显著减低，最终诊断为重度EBV-HLH。

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本例患者在2011年曾出现发热伴肝脾肿大，骨髓穿刺术未见噬血现象。肝脏穿刺活检：肝小叶结构尚存，小叶内多灶性淋巴细胞(以细胞毒性T淋巴细胞为主，包括CD3、CD8、CD4)，单核细胞聚集，并可见点灶状坏死，局部可见少量髓外造血现象，免疫组化和特色染色未提示特殊病因学证据，小叶内和汇管区较多细胞毒性T淋巴细胞浸润，表面存在细胞免疫介导的免疫性损害。腹部CT提示：肝脾大、门静脉增宽、胆囊结石。抗EBV壳抗原抗体IgG阳性；EBV-DNA(血浆)<500 copies/ml，EBV-DNA(淋巴细胞)2.63×10copies/ml，T淋巴细胞亚群检查发现CD3/CD4比值(73.9%)明显增高，NK细胞活性较低，考虑患者当时存在EBV感染。此次发病与EBV既往感染再激活有关，与以往报道相似，NK细胞活性下降及CD3/CD4比值升高，可能是EBV通过减低免疫提呈过程，扰乱细胞因子的免疫反应，减弱NK细胞的杀伤作用，破坏细胞毒性T淋巴细胞的杀伤作用，EBV对免疫系统的调节最终促使HLH或淋巴异常增殖性疾病的发生。由此可认为，对于存在EBV感染，出现反复发热、肝脾肿大、NK细胞活性降低者，应密切随访，警惕EBV-HLH的发生。目前并没有明确、统一的用于治疗EBV-HLH的方案。Song等报道应用以糖皮质激素和VP-16为基础的化疗方案治疗47例EBV-HLH患者，其4年生存率为(78.13±6.17)%，并认为由于VP-16对单核巨噬细胞的选择性强且对EBV核抗原的合成具有抑制作用，所以此方案在合并EBV感染的HLH治疗中起重要作用。安琪等采用HLH-2004方案(环孢素联合VP-16、糖皮质激素)治疗HLH患者40例，结果总体生存率仅67.5%，病死率高达32.5%，总体疗效欠佳，可能与患者具体病情及个体差异有关。Liu等应用纳武单抗(nivolumab)治疗7例复发难治性EBV-HLH患者，5例患者获得完全临床缓解(平均16个月的随访)，提示其可能为复发难治性EBV-HLH的治疗提供新方法。本例患者的治疗采用了HLH-2004方案(环孢素联合VP-16、糖皮质激素)，这也是目前国内应用较多的方案。经治疗后，患者预后较好。