新型冠状病毒肺炎核酸复阳患者的临床特征与影响因素

丁芳 王菲 李力 高会霞 戴二黑 江平 闫会敏

1 石家庄市第五医院临床医学研究所，石家庄 050017；2 石家庄市第五医院重症医学科，石家庄 050017

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全世界大范围的传播与流行严重威胁着人类健康，该病传染性强、传播速度快，至2022 年5月，已造成超过5.2 亿人感染，600 余万人死亡。 随着对疾病认识和诊疗技术的提高，COVID-19 患者的病死率明显下降，但观察发现， 部分患者治愈出院后会出现核酸复阳现象，即患者在连续2 次及以上核酸检测阴性后，随访中再次出现核酸检测阳性，据统计核酸复阳的患者数占总患者数的5.67%~21.4%。虽然COVID-19 复阳患者大多无明显临床症状，但这些患者的具体临床特征、潜在影响因素等尚不清楚，有必要对其进行密切观察。

2021 年 1 月，石家庄发生 1 起 COVID-19 聚集性疫情，以藁城区增村镇为主要暴发地，波及全市各县区。 本研究分析了此次疫情中COVID-19 复阳患者的基本特征和临床特征， 并采用1∶2 病例对照研究，评价影响COVID-19 复阳的危险因素，以提高对COVID-19 复阳患者的全面认识， 为COVID-19的防控提供帮助，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

对 2021 年 1 月 1 日至 2 月 15 日于石家庄市第五医院进行集中康复治疗的COVID-19 患者进行观察，所有患者每3 天采集一次鼻咽拭子样本进行新型冠状病毒(SARS-CoV-2)核酸检测。 共收集患者187 例，在集中康复治疗14 d 内鼻咽拭子样本核酸检测阳性者共23 例，作为复阳组。 按照1∶2 病例对照研究匹配同一时期核酸检测阴性者46 例作为对照组，匹配原则为同性别、年龄相差3 岁之内。 本研究经石家庄市第五医院伦理委员会批准 (审批号：2020007)。

二、研究相关标准

按国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》的相关标准进行诊疗。患者出院转为集中康复治疗标准：(1) 体温恢复正常3 d 以上；(2) 呼吸道症状明显好转；(3) 肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；(4) 连续2 次呼吸道样本核酸检测阴性(采样时间至少间隔24 h)。 复阳是指新型冠状病毒肺炎患者出院后2 周集中康复治疗期间内复查新型冠状病毒核酸出现阳性, 伴或不伴临床症状。

三、研究方法

通过石家庄市第五医院COVID-19 病历系统收集信息，包括：(1)患者一般资料、流行病学史、慢性基础病史；(2)临床症状期的临床表现、临床分型、胸部CT 结果和治疗情况；(3)康复期的临床表现、治疗情况和转为康复时的第一次实验室检查资料包括血常规、肝功能指标、T 细胞计数与比值、抗SARSCoV-2 的IgM/IgG 抗体检测结果以及胸部CT 结果。

四、统计学分析

使用SPSS 22.0 软件进行数据分析。 符合正态分布的计量资料用表示，组间比较采用t 检验；非正态分布计量资料以M(Q,Q)表示，组间比较采用秩和检验。 计数资料以例数(%)表示，组间比较采用 χ检验。 P<0.05 为差异有统计学意义。 单因素条件Logistic 回归筛选出复阳相关影响因素有意义的变量(P<0.20)，再将其纳入多因素条件Logistic 回归模型中，并计算OR 值及其95%CI。

结 果

一、COVID-19 患者基本特征及流行病学史

所有患者均为石家庄本地病例，复阳组中男性10 例，女性 13 例；对照组中男性 20 例，女性 26 例。如表1 所示，复阳组与对照组年龄与居住地均无统计学差异（Z=-0.61,P=0.545; χ=0.23,P=0.633），复阳组中，有60.87%的患者有慢性基础疾病，高于对照组，差异具有统计学意义( χ=8.60，P=0.042)。

表1 新型冠状病毒肺炎复阳组和对照组患者基本特征

注：：Z 值；：χ 值

项目 组别 统计值 P 值复阳组 (n=23) 对照组 (n=46)年龄[岁，M(Q1,Q3)]34.0(27.5,54.0)32.0(27.5,54.0)-0.61a 0.545居住地[例(%)]0.23b 0.633暴发地 19 (82.61) 40 (86.96)周围县/区 4 (17.39) 6 (13.04)慢性基础病[例(%)]8.60b 0.042有14（60.87） 12（26.09）无9 (39.13) 34 (73.91)

二、COVID-19 患者临床表现及预后

所有患者临床症状期的临床表现、 胸部CT 与临床分型如表2 所示。 胸部CT 检查结果异常主要表现为磨玻璃样浑浊、斑片状阴影、渗出影和索条影。 临床分型以普通型为主，仅对照组有1 例重型患者。 患者根据病情接受阿比多尔口服、IFN 雾化、吸氧、中药制剂及对症治疗等，无患者接受激素治疗，经治疗后所有患者病情均好转。 在集中康复期内均接受中医康复疗法包括兰香解毒煎剂、清热解毒煎剂、穴位贴敷等。 复阳组1 例患者偶有咽干咽痛，对照组2 例偶有咳痰，其余无异常症状。

表2 不同组别新型冠状病毒肺炎患者的临床表现及分型[例(%)]

项目 组别 χ2 值 P 值复阳组 (n=23) 对照组 (n=46)临床表现1.36 0.984咳嗽、咳痰 4 (17.39) 7 (15.22)发热 2 (8.70) 6 (13.04)鼻塞、流涕、咽痛 2 (8.70) 5 (10.87)腹泻 0 (0) 1 (2.17)发热合并腹泻、流涕或咳嗽 3 (13.04) 4 (8.70)12 (52.17) 23(45.65)胸部CT 1.27 0.259无正常 1 (4.35) 6 (13.04)异常 22 (95.65) 40 (86.56)临床分型1.31 0.868无症状感染 3 (13.04) 5 (10.87)轻型 1 (4.35) 5 (10.87)普通型 19 (82.61) 35 (76.09)重型 0(0) 1 (2.17)

三、COVID-19 患者复阳的影响因素分析

将复阳组与对照组患者的指标纳入条件Logistic 回归做单因素分析， 统计结果显示23 例复阳患者中有基础病史者为14 例， 其比例高于对照组患者， 差异有统计学意义 [OR （95%CI）：5.460（1.501~19.861）]，见表 3。将单因素分析中 P<0.20 的指标纳入条件Logistic 回归进行多因素分析， 结果显示慢性基础病史是核酸复阳的独立危险因素OR=6.931，95%CI：1.335~35.991)。

表3 新型冠状病毒肺炎患者核酸复阳影响因素的单因素Logistic 回归分析

项目 组别 Wald χ2值 P 值 OR(95%CI)复阳组(n=23) 对照组(n=46)慢性基础病史[例(%)]6.64 0.010 5.460 (1.501~19.861)有14 (60.90) 12 (26.09)无9 (39.13) 34 (73.91)临床症状期临床表现[例(%)]0.03 0.868 0.920 (0.346~2.449)11 (47.83) 23 (50.00)无12 (52.17) 23 (50.00)临床分型[例(%)]有<0.01 1.000 1.000 (0.485~2.062)无症状感染 3 (13.04) 5 (10.87)轻型 1 (4.35) 5 (10.87)普通型 19 (82.61) 35 (76.09)重型 0 (0) 1 (2.17)胸部 CT 结果[例(%)]1.20 0.273 3.449 (0.378~31.504)异常 22 (95.65) 40 (86.96)无异常 1 (4.35) 6 (13.04)临床症状期治疗情况[例(%)]0.48 0.489 1.662 (0.394~7.011)抗病毒治疗 3 (13.04) 8 (17.39)其它治疗 20 (86.96) 38 (82.61)白细胞(×109/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)5.91 ± 1.73 6.67 ± 1.62 2.39 0.122 0.767 (0.547~1.074)中性粒细胞(×109/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)3.46 ± 1.33 3.83 ± 1.17 1.09 0.296 0.788 (0.503~1.232)淋巴细胞(×109/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)1.96 ± 0.49 2.27 ± 0.93 1.63 0.201 0.606 (0.281~1.307)红细胞比积(%, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)38.94 ± 5.33 39.61 ± 4.55 1.12 0.290 0.905 (0.752~1.089)血红蛋白量(g/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)133.47 ± 19.35 134.80 ± 17.32 1.03 0.310 0.978 (0.936~1.021)血小板计数(×109/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)44.59 ± 3.29 43.01 ± 4.28 2.39 0.122 1.141 (0.965~1.350)D-二聚体[mg/L, M(Q1,Q3)]0.19 (0.19, 0.25) 0.23 (0.19, 0.33) 0.82 0.365 0.1163 (0.003~8.251)CD3+T 细胞[个/μL, M(Q1,Q3)]1 455.00 (1 203.50, 1 691.00) 1 634.00 (1 224.25, 2 183.25) 1.83 0.176 0.999 (0.998~1.000)CD4+T 细胞[个/μL, M(Q1,Q3)]865.00 (573.00, 944.50) 876.00 (658.50, 1 213.25) 1.00 0.318 0.999 (0.997~1.001)CD8+T 细胞[个/μL, M(Q1,Q3)]531.00 (374.00, 663.00) 589.00 (442.00, 756.50) 1.67 0.197 0.998 (0.994~1.001)CD4+/CD8+[M(Q1,Q3)]1.42 (1.13, 2.11) 1.51 (1.20, 1.89) 0.14 0.712 0.890 (0.478~1.656)CD3+T 细胞比值[%, M(Q1,Q3)]79.00 (59.84, 81.89) 74.10 (62.76, 82.38) 0.30 0.581 1.013 (0.967~1.062)CD4+T 细胞比值[%, M(Q1,Q3)]39.79 (35.58, 46.42) 41.66 (34.47, 48.08) 0.21 0.644 1.013 (0.959~1.070)CD8+T 细胞比值[%, M(Q1,Q3)]28.24 (21.65, 34.76) 26.21 (21.69, 30.80) 0.41 0.524 1.031 (0.938~1.135)IgG [例(%)]1.01 0.314 0.026 (0~31.689)236.79 ± 59.24 246.44 ± 60.48 0.32 0.572 1.002 (0.995~1.009)丙氨酸氨基转移酶[U/L, M(Q1,Q3)]26.00 (17.50, 40.20) 25.40 (15.60, 35.50) 1.22 0.269 1.015 (0.989~1.041)天门冬氨酸氨基转移酶[U/L, M(Q1,Q3)]21.00 (15.50, 25.30) 19.00 (16.60, 25.30) 1.57 0.215 1.032 (0.982~1.085)总胆红素[μmol/L, M(Q1,Q3)]7.70 (6.30, 10.20) 7.70 (5.80, 9.50) 0.41 0.522 0.953 (0.823~1.104)白蛋白(g/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)阳性 23 (100.00) 40 (86.96)阴性 0 (0) 6 (13.04)IgM [例(%)]1.34 0.247 0.481 (0.139~1.660)阳性 18 (78.26) 30 (65.22)阴性 5 (21.74) 16 (34.78)

讨 论

SARS-CoV-2 传染性强，COVID-19 患者核酸复阳的现象受到高度关注。 本研究结果显示患者在初始发病时临床分型各异，以普通型为主，复阳后无重型患者,大多数复阳患者有过肺炎表现，接受抗病毒治疗、 中药治疗与对症治疗后明显好转， 与既往研究结果一致，提示复阳与初始发病时疾病严重程度无关，任何临床类型的患者都可能出现复阳现象。

据报道多数核酸复阳SARS-CoV-2 感染者的临床表现均较初始发病时轻或无临床症状，病情进展的病例很少。 本研究也得出了类似的结论：仅有1 例复阳患者有轻微咳嗽， 其他病例均未再次出现发热、乏力等症状，肺部CT 影像结果正常。 有研究表明，COVID-19 患者临床分型严重程度与SARSCoV-2 病毒载量、存在时间等相关，因此，该结论间接提示复阳患者体内可能无病毒大量增殖。

Gao 等认为核酸检测方法不准确、病毒再感染、疾病复发和病毒的间歇性脱落等因素均会导致SARS-CoV-2 感染者核酸检测复阳。 由于本研究中所有患者均为集中康复治疗期间出现复阳，没有证据支持再感染。 除了受核酸检测假阳性或前期假阴性的影响外，复阳最可能的原因是疾病复发和(或)病毒的间歇性脱落。 已有研究表明药物治疗对复阳也有一定影响，应用大量糖皮质激素可抑制免疫应答，有可能造成继发感染或停药后病情波动，进而引起复阳的发生。 由于阿比多尔和IFN 不能完全有效地清除病毒，治疗时可能使病毒暂时被抑制，在免疫功能低下等条件下病毒再次增殖，引起复阳。 本次研究中所有患者均未使用激素治疗，两组间抗病毒药物使用情况无差异，不能支持患者复阳与使用药物存在关系，将来需进一步扩大样本量研究。

本研究发现慢性基础性疾病史是感染者复阳的独立危险因素，与部分研究结果一致。有研究已证实糖尿病及心脑血管病史是COVID-19 患者疾病进展及死亡的重要危险因素，其原因与这些患者因长期慢性炎症导致局部细胞凋亡、坏死，合并感染后更易出现严重的组织损伤有关。 另外，有研究提出COVID-19 患者存在明显的免疫功能低下，免疫失衡促进SARS-CoV-2 感染风险。 本研究还发

现，复阳患者白细胞和中性粒细胞数量低于非复阳患者，T 细胞数量与比值有降低趋势，提示复阳患者处于较弱的免疫状态。 由此推测，COVID-19 患者核酸复阳的主要原因与机体的免疫损伤有关，尤其是合并慢性基础性疾病的患者，其免疫细胞长期处于负荷和耗竭状态， 导致机体无法有效清除残余病毒，引起间歇性排毒的情况出现。

由于本研究的病例数相对较少，同时患者核酸复阳是否受检测方法的影响尚不能完全确定，存在一定的局限性，需从样本采集、检测方法、检测试剂等多方面进行优化。 尽管存在一些不足，但本研究发现慢性基础病史可作为影响COVID-19 患者复阳的独立危险因素，说明在今后临床治疗中，应密切监测慢性基础病合并COVID-19 的患者， 积极治疗进行干预。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

丁芳、王菲：资料收集，整理分析数据，统计分析，撰写论文；李力、高会霞：资料收集，实验实施；戴二黑、江平：课题设计，论文指导；闫会敏：课题设计，论文审阅及修改