不同剂量阿柏西普对雷珠单抗治疗应答不良PCV伴浆液性PED眼疗效及安全性评价

周朋义 杨琳 许友美 潘萌 郭菊 杜利平 金学民

郑州大学第一附属医院眼科，郑州 450052

息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)是一种以脉络膜血管息肉样病变为主要特征，伴或不伴异常分支血管网，且常伴有反复浆液性或出血性视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)的血管性疾病，是老年人视力下降或盲的主要原因之一。在PCV患眼房水中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)呈高表达，引起血管通透性增加，出现血管渗漏。PLANET研究和EVEREST Ⅱ研究均显示，抗VEGF药物玻璃体腔注射可显著改善PCV患者的视功能和解剖预后。PED的发生与脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)相关，这些病变会进展成盘状瘢痕，导致视力下降。PCV的治疗药物包括单抗类和融合蛋白类，其中融合蛋白类药物具有可结合多个治疗靶点、眼内作用时间长、高效的特点，进而抑制血管内皮细胞的分裂和增生，降低血管通透性，从而达到治疗新生血管性眼病的效果。阿柏西普作为一种融合蛋白类抗VEGF药物，可有效治疗PCV，并且对伴有PED的PCV患者同样具有一定效果。我国阿柏西普玻璃体腔注射治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)专家共识中将PED列为过度活动性病变，需接受抗VEGF药物玻璃体腔注射。研究发现，阿柏西普可改善对雷珠单抗应答不佳AMD或PCV患者的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)和黄斑区视网膜厚度，但目前对于雷珠单抗疗效欠佳的PCV伴浆液性PED患者换用阿柏西普的适用剂量及其疗效报道较少。本研究拟评估不同剂量阿柏西普对雷珠单抗应答不良PCV伴浆液性PED患眼的治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用非随机对照临床研究方法，纳入2019年1月至2020年12月在郑州大学第一附属医院确诊为PCV伴浆液性PED的患者73例73眼，其中右眼39眼，左眼34眼。根据患者意愿分为2 mg阿柏西普组和4 mg阿柏西普组，分别给予相应剂量的阿柏西普玻璃体腔注射。2 mg阿柏西普组38例38眼，其中右眼20眼，左眼18眼；4 mg阿柏西普组35例35眼，其中右眼19眼，左眼16眼。所有患者病程4～8个月，均接受过3次及以上的雷珠单抗治疗，其中2 mg阿柏西普组已注射雷珠单抗3～6次，平均(3.9±1.1)次。4 mg阿柏西普组已注射雷珠单抗3～7次，平均(3.8±1.1)次。患者纳入标准：(1)年龄>50岁；(2)符合PCV诊断标准；(3)伴有活动性CNV及浆液性PED，且PED高度>100 μm；(4)之前至少接受过每月1次、连续3次雷珠单抗治疗后光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)图像显示视网膜水肿或视网膜下积液较初次治疗前无减轻或黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)较治疗前降低幅度<10%，PED高度较治疗前降低幅度<10%；(6)近1个月内未接受过玻璃体腔药物注射。排除标准：(1)患有其他导致黄斑水肿或视力改变的疾病，如视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变等；(2)屈光间质混浊影响观察；(3)治疗前3个月内有内眼手术史；(4)治疗前6个月内曾接受视网膜激光光凝治疗；(5)既往接受过光动力疗法；(6)既往有玻璃体腔注射阿柏西普、康柏西普、曲安奈德或其他糖皮质激素类药物史；(7)首次就诊时眼压高于21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(8)无法配合治疗或首次阿柏西普注射后随访时间<6个月者。2个组BCVA、CMT及PED高度等基线水平比较差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，研究方案经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准(批文号：2021-KY-1252)。所有患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书。

表1 2个组患者基线资料比较Table 1 Comparison of demographic characteristics of subjects enrolled between two groups组别眼数年龄a[M(Q1,Q3),岁]性别b(男/女,n)BCVAc(x±s,LogMAR)CMTc(x±s,μm)PEDc(x±s,μm)2 mg阿柏西普组3867(62,71)21/170.69±0.27390.26±96.35376.42±89.804 mg阿柏西普组3562(59,72)20/150.68±0.30377.02±74.76387.71±90.58Z/χ2/t值-1.3770.0260.2670.652-0.535P值0.1690.8720.7900.5170.595 注:(a:Mann-Whitney U检验;b:χ2检验;c:独立样本t检验) BCVA:最佳矫正视力;CMT:黄斑中心凹视网膜厚度;PED:视网膜色素上皮脱离 Note:(a:Mann-Whitney U test;b:χ2 test;c:Independent samples t test) BCVA:best corrected visual a-cuity;CMT:central macular thickness;PED:pigment epithelial detachment

1.2 方法

1

.

2

.

1

阿柏西普玻璃体腔注射 玻璃体腔注射前1 d用左氧氟沙星滴眼液点术眼，每日4次。按照内眼手术要求，严格遵循无菌治疗原则，以1 ml注射器抽取阿柏西普2 mg(0.05 ml)或4 mg(0.1 ml)，于角膜缘后3.5～4.0 mm颞上方睫状体平坦部穿刺并注射。注射完毕后无菌棉签压迫注射点，遮盖治疗眼。注射后1 h及1 d行裂隙灯显微镜检查和眼压测量，次日以左氧氟沙星滴眼液点眼，每日4次，连续7 d。所有患眼均采取3+按需治疗(pro re nata，PRN)方案，即每月注射1次，连续注射3个月后依随访情况决定是否重复治疗。参照文献[4]中的方法制定按需治疗标准：(1)对数视力表视力下降≥1行；(2)黄斑区视网膜水肿；(3)视网膜下积液；(4)PED加重。

1

.

2

.

2

视网膜OCT检查 分别于注射前及注射后每月行扫频源光相干断层扫描(scanning source optical coherence tomography，SS-OCT)[VG-200D版，视微影像(河南)科技有限公司]测量受检眼CMT。以黄斑为中心和以PED最大高度处为中心行6 mm×6 mm扫描，CMT是指黄斑中心凹处内界膜至视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)外缘之间的垂直距离，PED高度指扫描区域内PED的最大高度，通过软件自带测量工具手动测量获得。

1

.

2

.

3

随访及评估指标 分别于第1次、第2次和第3次玻璃体注射后1个月对治疗眼规律随访和眼科检查，随访时间为6个月，各时间点的结果定义为首次注射后1、2、3、6个月的数据资料，记录为注射前和注射后1、2、3、6个月。比较2个组治疗眼注射前及首次注射后1、2、3、6个月BCVA、PED和CMT测量值，其中BCVA转换为LogMAR视力，测量结果由同一位有经验的医师进行评估。

1

.

2

.

4

不良反应观察 记录随访期内眼内炎、结膜下出血、RPE撕裂、高眼压等并发症发生情况，玻璃体腔注射后1 h监测患者眼压，若眼压升高则给予降眼压滴眼液点眼或静脉应用甘露醇降眼压。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。计量资料经Shapiro-Wilk检验证实BCVA、PED高度及CMT数据资料符合正态分布，以表示，2个组注射前与首次注射后1、2、3和6个月各指标总体差异比较采用重复测量两因素方差分析，多重比较采用LSD-

t

检验。2个组年龄和阿柏西普注药次数数据资料呈偏态分布，以

M

(

Q

，

Q

)表示，组间比较采用Mann-Whitney

U

检验。计数资料以频数表示，组间差异比较采用

χ

检验或校正

χ

检验。

P

<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2个组受试者完成随访情况

2 mg阿柏西普组随访过程中失访5例，均为无法按时随访，最终33例完成随访，占86.84%。4 mg阿柏西普组随访过程中失访5例，均为异地随访困难无法按时随访，最终30例完成随访，占85.71%。2个组完成随访者年龄、性别、BCVA、CMT、PED比较，差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表2)。2 mg阿柏西普组已注射雷珠单抗3～6次，平均(3.8±1.2)次。4 mg阿柏西普组已注射雷珠单抗3～7次，平均(4.0±1.2)次，差异无统计学意义(

t

=0.262,

P

=0.794)。

表2 2个组完成随访者基线资料比较Table 2 Comparison of demographic characteristics of subjects with complete follow-up between two groups组别眼数年龄a[M(Q1,Q3),岁]性别b(男/女)BCVAc(x±s,LogMAR)CMTc(x±s,μm)PEDc(x±s,μm)2 mg阿柏西普组3367(59,71)18/150.68±0.27403.96±100.81379.24±95.504 mg阿柏西普组3061(58,72)17/130.66±0.31377.43±79.61393.07±93.76Z/χ2/t值-0.9720.0290.2501.152-0.589P值0.3310.8660.8040.2540.558 注:(a:Mann-Whitney U检验;b:χ2检验;c:独立样本t检验) BCVA:最佳矫正视力;CMT:黄斑中心凹视网膜厚度;PED:视网膜色素上皮脱离 Note:(a:Mann-Whitney U test;b:χ2 test;c:Independent samples t test) BCVA:best corrected visual a-cuity;CMT:central macular thickness;PED:pigment epithelial detachment

2.2 2个组阿柏西普注射次数比较

2 mg阿柏西普组共注射3～6次，平均4.0(3.0，4.5)次。4 mg阿柏西普组共注射3～6次，平均3.0(3.0，4.5)次，2个组阿柏西普注射次数比较差异无统计学意义(

Z

=-1.097，

P

=0.273)。

2.3 2个组注射前后PED高度比较

2个组间PED高度总体比较差异无统计学意义(

F

=0.455，

P

=0.502)，2个组注射前后不同时间点间PED高度总体比较差异有统计学意义(

F

=14.145，

P

<0.001)，其中各组注射后不同时间点PED高度均明显低于注射前，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)；2 mg阿柏西普组注射后2、3、6个月PED高度明显低于注射后1个月，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)(表3)。

表3 2个组注射前后不同时间点PED高度比较(x±s,μm)Table 3 Comparison of PED between two groups at different time points (x±s,μm)组别眼数不同时间点PED高度注射前注射后1个月注射后2个月注射后3个月注射后6个月2 mg阿柏西普组33379.24±95.50348.18±81.72a305.42±100.86ab287.70±104.62ab280.09±120.50ab4 mg阿柏西普组30393.07±93.76299.40±103.29a275.47±140.87a274.10±127.09a278.63±145.07a 注:F组别=0.455,P=0.502;F时间=14.145,P<0.001;F交互作用=1.676,P=0.168.与各自组内注射前比较,aP<0.05;与各自组内注射后1个月比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) PED:视网膜色素上皮脱离 Note:Fgroup=0.455,P=0.502;Ftime=14.145,P<0.001;Finteraction=1.676,P=0.168.Compared with respective pre-injection,aP<0.05;compared with re-spective 1-month treatment,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) PED:pigment epithelial detachment

2.4 2个组末次随访PED高度降至50 μm以下眼数比例比较

至末次随访时，2 mg阿柏西普组和4 mg阿柏西普组PED高度降至50 μm以下者分别为3眼和6眼，分别占9.09%和20.00%，差异无统计学意义(

χ

'=0.766，

P

=0.381)；2 mg阿柏西普组浆液性PED完全消除者2眼，4 mg阿柏西普组浆液性PED完全消除者4眼，差异无统计学意义(

χ

'=0.305，

P

=0.581)。

2.5 2个组患眼注射前后BCVA比较

2个组注射前后不同时间点间BCVA总体比较差异有统计学意义(

F

=14.131，

P

<0.001)，其中注射后1、2、3和6个月BCVA均较注射前有不同程度提高，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)。2个组间BCVA总体比较差异无统计学意义(

F

=0.395，

P

=0.532)(表4)。

表4 2个组注射前后不同时间点BCVA比较(x±s,LogMAR)Table 4 Comparison of BCVA between two groups at different time points (x±s,LogMAR)组别眼数不同时间点BCVA注射前注射后1个月注射后2个月注射后3个月注射后6个月2 mg阿柏西普组330.68±0.270.58±0.27a0.48±0.25a0.51±0.24a0.51±0.19a4 mg阿柏西普组300.66±0.310.53±0.28a0.47±0.27a0.44±0.25a0.48±0.22a 注:F组别=0.395,P=0.532;F时间=14.131,P<0.001;F交互作用=1.083,P=0.373.与各自组内注射前比较,aP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) BCVA:最佳矫正视力 Note:Fgroup=0.395,P=0.532;Ftime=14.131,P<0.001;Finteraction=1.083,P=0.373.Compared with respective pre-injection,aP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) BCVA:best corrected visual acuity

2.6 2个组注射前后CMT比较

2个组注射前后不同时间点CMT总体比较，差异均有统计学意义(

F

=4.272，

P

=0.043；

F

=18.747，

P

<0.001)，其中注射后1个月4 mg阿柏西普组CMT低于2 mg阿柏西普组，差异有统计学意义(

P

<0.05)；各组注射后不同时间点CMT均小于注射前，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)，2 mg阿柏西普组注射后2、3个月CMT均小于注射后1个月，注射后3个月CMT小于注射后2个月，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)，4 mg阿柏西普组注射后3个月CMT小于注射后1个月，差异有统计学意义(

P

=0.03)(表5)。

表5 2个组注射前后不同时间点CMT比较(x±s,μm)Table 5 Comparison of CMT between two groups at different time points (x±s,μm)组别眼数不同时间点CMT注射前注射后1个月注射后2个月注射后3个月注射后6个月2 mg阿柏西普组33393.96±100.81312.88±38.32a298.85±46.65ac273.09±36.48acd291.70±44.09a4 mg阿柏西普组30377.43±79.61285.10±32.07ab277.37±47.42a267.80±38.90ac284.67±84.88a 注:F组别=4.272,P=0.043;F时间=18.747,P<0.001;F交互作用=1.315,P=0.275.与各自组内注射前比较,aP<0.05;与各时间点2 mg阿柏西普组比较,bP<0.05;与各自组内注射后1个月比较,cP<0.05;与各自组内注射后2个月比较,dP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) CMT:黄斑中心凹视网膜厚度 Note:Fgroup=4.272,P=0.043;Ftime=18.747,P<0.001;Finteraction=1.315,P=0.275.Compared with respective pre-injection,aP<0.05;compared with 2 mg aflibercept group at corresponding time points,bP<0.05;compared with respective 1-month treatment,cP<0.05;compared with respective 2-month treat-ment,dP<0.05(Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) CMT:central macular thickness

2.7 2个组治疗后不良反应发生情况比较

2 mg阿柏西普组中有2眼注射后1 h眼压分别升至25 mmHg和27 mmHg，分别给予溴莫尼定滴眼液和溴莫尼定滴眼液+噻吗洛尔滴眼液单次点眼，2 h后眼压降至正常水平；5眼出现结膜下出血，注射后2～4周逐渐消失。4 mg阿柏西普组中有4眼注射后1 h眼压分别升至32、28、27和27 mmHg，给予溴莫尼定滴眼液+噻吗洛尔滴眼液单次点眼2 h后眼压降至正常；6眼出现结膜下出血，注射后2～4周逐渐消失。

随访期内各组均未见眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等严重眼部及全身不良反应发生。

3 讨论

PED在新生血管性AMD、PCV、中心性浆液性脉络膜视网膜病变等多种脉络膜视网膜疾病中较常见。Au等应用雷珠单抗、阿柏西普和贝伐单抗治疗AMD伴PED患者88例，发现在治疗1个月和12个月，阿柏西普组PED降幅最大。对于雷珠单抗治疗效果欠佳的AMD伴PED患者，经阿柏西普治疗后，部分患者视功能、视网膜解剖结构得到改善。Broadhead等研究发现，给予顽固性新生血管性AMD患者阿柏西普3次初始负荷剂量治疗，然后每8周治疗1次，在治疗第48周时，4眼PED消失，占9.3%，18眼PED改善，占42%，24眼PED稳定，占56%，1眼PED恶化，占2%，BCVA与治疗前相比提高4.6个字母。邓凯予等采用阿柏西普3+PRN治疗10例PCV伴PED患者，其中6例PED下降25%以上。本研究选用阿柏西普治疗顽固性PCV伴PED患者，发现经不同剂量阿柏西普治疗后患者BCVA、CMT及PED高度均得到不同程度改善。

PED分为浆液性、纤维血管性、出血性和混合性，而抗VEGF药物对于浆液性PED的治疗效果好于其他类型PED。Inoue等采用3+PRN方案对不同类型PED伴CNV患者行玻璃体腔注射雷珠单抗，随访1年发现100%浆液性PED患者PED高度均下降100 μm以上，优于纤维血管性PED的60.7%和出血性PED的90.0%。Romnek等对36例38眼PED伴CNV患者玻璃体腔注射阿柏西普，治疗12个月时，PED高度平均降低140 μm。基于上述研究，本研究选择PCV伴浆液性PED患者作为研究对象，发现在末次随访时，2 mg阿柏西普组与4 mg阿柏西普组PED高度分别较治疗前平均降低99.15 μm和114.44 μm，但组间差异无统计学意义，且末次随访时4 mg阿柏西普组PED高度降至50 μm以下眼数多于2 mg阿柏西普组，但差异均无统计学意义，2个组间BCVA相比较，差异亦无统计学意义。

然而，有研究显示不同给药剂量对于PCV伴PED患者的治疗效果存在差异。You等对28例33眼2 mg阿柏西普耐受的AMD伴PED患者采用4 mg阿柏西普玻璃体腔注射治疗，发现患眼黄斑区厚度、视网膜下积液、BCVA及PED均得到不同程度改善。Chan等对比了0.5 mg和2 mg雷珠单抗玻璃体腔注射治疗PED患者的效果，治疗后第1个月，2 mg雷珠单抗组PED高度和黄斑区视网膜厚度降低幅度较0.5 mg雷珠单抗组更大，BCVA改善程度也更高，但在随访至12个月时，2个组各参数比较差异无统计学意义。本研究结果也显示，4 mg阿柏西普组注射后1个月，CMT降幅大于2 mg阿柏西普组，而在随后各时间点2个组间CMT比较差异无统计学意义，推测增加药物剂量后，药物起效时间更快，有益于解剖结构的恢复，但总体疗效并无明显差别。虽然You等对于常规剂量阿柏西普耐受的患眼采用大剂量阿柏西普后获得了有益的结果，但在常规剂量阿柏西普耐受后是否可以增加剂量，仍有待进一步研究。

对于PED与视力是否存在相关性尚有争议。在CATT研究中，1 142例新生血管性AMD患者在治疗52周时，RPE下积液与不伴有RPE下积液患者BCVA比较差异无统计学意义；并且在对523例新生血管性AMD患者随访至5年时，伴有黄斑区RPE下积液的患者BCVA(73个字母)高于无RPE下积液患者(60个字母)以及RPE下积液不在黄斑区的患者(60个字母)，差异均有统计学意义(

P

=0.006、0.010)。同样，Broadhead等研究发现，AMD伴PED患者治疗前后PED高度、宽度、长度改变与BCVA无明显相关性。Cheong等对伴有PED的AMD或PCV患眼进行研究，发现患眼视力预后与治疗前视力相关，而与是否伴有PED无明显相关。但也有研究结果显示，长期PED会重新激活RPE-CNV复合体，导致RPE下渗出物增多，进而造成视力进一步下降，当PED与视网膜内囊肿和视网膜下液同时存在时会对基线和随访期间的BCVA水平产生显著影响。因此本研究未纳入单纯PED不伴视网膜下积液、视网膜水肿者，且排除玻璃体腔注射术后不伴视网膜下积液、视网膜水肿及无活动性CNV者。

本研究表明对于雷珠单抗疗效欠佳的PCV合并浆液性PED患者，更换为2 mg或4 mg阿柏西普后仍可有效改善患者视力和视网膜解剖结构。与2 mg的常规剂量阿柏西普相比，4 mg的大剂量阿柏西普可使注射后第1个月CMT下降更快，但并不能获得更多的视力收益，因此对于尚未经融合蛋白类药物治疗的顽固性PCV合并浆液性PED患者，可选择常规剂量阿柏西普进行治疗。

本研究中，随访期内未见眼内炎、RPE撕裂、持续高眼压等并发症发生，但2 mg阿柏西普组和4 mg阿柏西普组分别出现2例、4例眼压短期升高。玻璃体腔注药后眼压升高多为注药后即出现的急性高眼压，但这种高眼压通常是短暂的并且耐受性良好。有研究表明，玻璃体腔注射抗VEGF药物后高眼压与注射总次数增加(2年内注射14次以上，3年内20次以上者)有关。

值得注意的是，换药治疗并不局限于单抗类药物更换为融合蛋白类抗VEGF药物，对于阿柏西普反应欠佳的AMD及PED患者，更换为雷珠单抗可能同样有效。

本研究局限性在于纳入样本量较小，随访时间也较短，未来需要纳入更大的患者队列，延长随访时间，设计更合理的随机对照研究来验证研究结果。对于常规剂量阿柏西普耐受的PCV伴PED患者是否可以增加用药剂量也有待进一步开展大样本、前瞻性、长期的随访研究，以探讨PCV伴PED更好的治疗方案。

利益冲突

所有作者均声明不存在任何利益冲突

作者贡献声明

周朋义：试验设计、数据采集和分析、文章撰写；杨琳、许友美、潘萌、郭菊：数据采集、分析数据；杜利平：试验设计、文章审阅和修改；金学民：试验设计、试验指导、文章审阅和修改