干眼理疗仪治疗干眼的多中心随机对照研究

李超 赵东卿 周丹虹 王璐璐 李斌 孙声桃 郑波涛 李佳

作者单位：1上海交通大学医学院附属苏州九龙医院眼科，苏州 215021；2河南省眼科研究所，郑州 450000；3江南大学附属医院眼科，无锡 214100

干眼是眼科门诊最常见的疾病，患者会出现眼睛干涩、灼热感、异物感、针刺感、眼红、眼痒、畏光、视物模糊等不适症状，从而影响生活质量。干眼的特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状，病因包括泪膜不稳定、泪液高渗性、眼表炎症与损伤和神经感觉异常。DEWS Ⅱ（Dry Eye Workshop Ⅱ）将干眼分为两种主要而非对立的类别：水液缺乏型干眼和蒸发过强型干眼。与水液缺乏型相比，蒸发过强型干眼占更大比例。而大多数情况下，睑板腺功能障碍（Meibomian gland dysfunction,MGD）是蒸发过强型干眼的主要因素。临床上包括睑板腺按摩、热敷、各种类型的护目镜或者湿房镜、强脉冲光治疗等方法都对MGD有明显的疗效。虽然规律性的理疗对MGD有良好的治疗效果，但是睑板腺按摩、强脉冲光治疗需要在医院进行，目前可供家庭护理的专业热敷产品或护目镜功能单一，急需一种具有标准化温度和湿度及治疗时间的干眼理疗器械来简化MGD的家庭治疗。本研究中的干眼理疗仪可通过蒸汽眼杯增加湿度，还能提供不同温度的持续恒温热敷。本研究将干眼理疗仪与0.1%玻璃酸钠滴眼液进行疗效对比，来评估干眼理疗仪的临床安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①自愿参加试验并签署知情同意书；②年龄在18～65岁之间；③有干眼的临床症状和体征；④诊断为轻度干眼或中度干眼。其中，纳入标准③和④参照《干眼临床诊疗专家共识（2013年）》。干眼诊断标准：①有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和泪膜破裂时间（Tear film break-up time，BUT）≤5 s或泪液分泌试验（SchirmerⅠtest，SⅠt）（无表面麻醉）≤5 mm/5 min可诊断干眼；②有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和5 s＜BUT≤10 s或5＜SⅠt（无表面麻醉）≤10 mm/5 min时，同时有角结膜荧光素染色阳性可诊断干眼。

干眼严重程度诊断标准：轻度：轻度主观症状，无角结膜荧光素染色；中度：中重度主观症状，有角结膜荧光素染色，但经过治疗后体征可消失；重度：中重度主观症状，角结膜荧光素染色明显，治疗后体征不能完全消失。

排除标准：①合并有其他结膜、角膜和虹膜明显病变者；②近3个月有眼部活动性病变或眼部手术者；③BUT为0 s，或SⅠt＜2 mm/5 min；④正在使用药物/器械治疗眼部疾病，或2周内使用药物/器械治疗眼部疾病者（框架镜/接触镜矫正视力除外）；⑤合并有严重心血管、脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发病；⑥患有精神疾病，无法合作者；⑦妊娠期或准备妊娠妇女，哺乳期妇女；⑧全身或眼部长期用药可能影响研究评估患者；⑨研究者认为不适合进入本临床试验者。

纳入2018年7—11月在河南省眼科研究所、苏州九龙医院和江南大学附属医院3家单位符合条件的轻、中度干眼患者112 例（224 眼）。本研究遵循赫尔辛基宣言，研究启动前，通过上海交通大学医学院附属苏州九龙医院伦理委员会审批（批号：QC-2018-002）。参与本项目的患者充分知晓本研究的目的及内容，并签署知情同意书。

1.2 治疗过程及分组

本研究根据遮蔽的连续随机信封，分配对照组或试验组，分别用0.1%玻璃酸钠滴眼液（商品名：爱丽，参天制药有限公司）和干眼理疗仪（广州市博视医疗保健研究所，注册证：粤械注准20202091010；以下简称试验器械）对受检者进行治疗。对照组每天使用0.1%玻璃酸钠滴眼液4 次/d，每次1滴，持续治疗4周[（28±5）d]。试验组使用试验器械1次/天，每次持续时间至少15 min，持续治疗4周[（28±5）d]。受检者随机分组后，在开始治疗后的第1周[（7±2）d]、2周[（14±3）d]、4周[（28±5）d]进行随访。

1.3 有效率分析

评价治疗后4周[（28±5）d]的治疗有效率。显效和有效均计为有效。显效、有效、无效定义如下。显效：疗效指数≥70%，SⅠt多次测定大于10 mm/5 min，BUT大于10 s；有效：疗效指数在30%～69%之间，SⅠt多次测定泪液分泌量有所增加，BUT较前延长；无效：疗效指数＜30%，SⅠt多次测定泪液分泌量未增加，BUT无变化。疗效指数=（治疗前症征总积分-治疗后症征总积分）/治疗前症征总积分。

治疗有效率研究眼别的选择：受检者双眼均接受检查，以症状体征评分高的患眼为研究眼；如积分相等，取角膜荧光素染色较重的患眼为研究眼，如双眼荧光素染色程度相等则取右眼为研究眼。

1.4 眼表功能分析

1.4.1 常规检查

症征总积分为干眼主观症状、BUT、荧光素染色、SⅠt的评分之和。

BUT使用商品化荧光素试纸条，嘱患者眨眼3或4 次，自最后1 次瞬目后自然平视睁眼至角膜出现第1 个黑斑的时间计算，重复3 次取平均值。评分标准：BUT＞5 s，计为1分；5 s≥BUT＞1 s，计为2分；BUT≤1 s，计为3分。

荧光素染色：使用荧光素试纸条，钴蓝滤光片下观察患者角膜上皮是否着染。评分采用12分法，将角膜分为上方、鼻侧、颞侧、下方4 个象限，每个象限为0～3 分。无染色，计为0 分；1～30 个点状着色，计为1分；＞30个点状着色但染色未融合，计为2 分；角膜点状着色融合、丝状物及溃疡等，计为3分。

SⅠt：在暗环境、无表面麻醉下将试纸置入被测眼下结膜囊的中外1/3交界处，瞩患者轻轻闭眼，5 min后取出滤纸，测量湿长。测量2次，间隔至少1 h，取平均值。SⅠt ＞10 mm，计为0分；5 mm＜SⅠt≤10 mm，计为1分；1 mm＜SⅠt≤5 mm，计为2分；SⅠt≤1mm，计为3分。

1.4.2 症状评估

包括干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动6项，每一项分为无、轻、中、重4级，分别计为0、2、4、6分。主观症状总分为6项主观症状评分总和。

1.5 统计学方法

前瞻性、多中心、随机对照临床研究。采用专业统计软件SAS 9.3进行统计分析。如计量资料服从正态分布采用两组独立样本

t

检验；如资料为非正态分布，采用两独立样本Wilcoxon秩和检验。对于计数资料（眼表情况、不良事件的发生率等安全性指标分析）：2组率或构成比的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。主要指标治疗有效率采用非劣效验证，设定非劣效界值为Δ=10%，若治疗4周后，对照组与试验组治疗有效率之差的95%可信区间下限大于-Δ（-10%），则可以推断试验组的疗效非劣于对照组。以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料的比较

对照组与试验组性别（

x

=4.66，

P

=0.030）、身高（

t

=-3.41，

P

＜0.001）及体质量（

t

=-2.75，

P

=0.010）差异有统计学意义，年龄（

t

=0.57，

P

=0.570）差异无统计学意义，见表1。

表1.两组人口学资料、治疗前症征总评分和主观症状评分比较
Table 1.Compraison of demographic data,total symptom score and subjective symptom score between the two groups

,number of cases.OD:right eye;OS:left eye.

治疗前2 组受检者（224 眼）主观症状总分、BUT、SⅠt、荧光素染色比较，各项评分差异无统计学意义（

P

＞0.05）。对照组与试验组治疗前主观症状总分（

t

=0.15，

P

=0.880；

t

=0.19，

P

=0.850）及症征总积分（

t

=0.20，

P

=0.840；

t

=0.43，

P

=0.670）差异无统计学意义。见表1。研究前112例受检者（224眼）眼表情况的裂隙灯显微镜评估如下。睫状充血：对照组9 眼轻度，试验组6 眼轻度；球结膜充血：对照组23 眼轻度，试验组29眼轻度；睑结膜情况：对照组9眼轻度、1眼中度，试验组11 眼轻度、4 眼中度；角膜上皮水肿：试验组2眼轻度；角膜基质水肿：试验组2眼轻度；余均正常。基线时期各检查项目差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。

2.2 受检者中途退出或脱落情况

3例受检者中途退出。2例对照组患者中1例于入组后第2天发生不良事件，另1例于入组后第12天发生严重不良事件，退出研究。1 例试验组受检者入组后第1天主动退出。其余109例受检者均完成随访。

2.3 主要评价指标分析

将完成随访的109 例受检者进行对照组与试验组有效率分析，试验组有效率为72.7%，对照组有效率为64.8%，2 组有效率差异无统计学意义（

χ

=0.79,

P

=0.370），两组有效率差为7.9%，95%

CI

为（-9.4%,25.3%），该区间下限大于非劣效界值-10%，故可以认为试验组治疗有效率非劣于对照组治疗有效率。见表2。109例（218眼）受检者治疗4周后，对照组与试验组症征总积分差异无统计学意义（

P

＞0.05）（右眼：

t

=-0.40，

P

=0.690，左眼：

t

=0.04，

P

=0.970）。2 组主观症状总分差异无统计学意义（

P

＞0.05）（右眼：

t

=-0.30，

P

=0.760，左眼：

t

=0.34，

P

=0.730），见表3。

表2.两组患者有效率分析（完成随访受检者）
Table 2.Effective rate analysis of control group and experimental group (completed follow-up subjects)

The combination in effective evaluation refers to the combination of obvious effect and effective into effective.Unconsolidated efficacy was tested using Wilcoxon rank sum test .Rate difference=7.9%.95%:-9.4%,25.3%.

表3.两组完成随访受检者左右眼症征总评分和主观评分比较
Table 3.Compraison of total symptom score and subjective scores between the two groups (completed follow-up subjects)

Data were expressed as means±standard deviations.OD:right eye;OS:left eye.

2.4 安全性评价指标分析

2.4.1 眼表情况的裂隙灯显微镜评估

第（7±2）天完成随访的109例（218眼）受检者眼表情况的裂隙灯显微镜评估如下。睫状充血：对照组5眼轻度，试验组3眼轻度；球结膜充血：对照组14眼轻度，试验组14眼轻度、1眼中度；睑结膜情况：对照组4眼轻度，试验组3眼轻度；角膜上皮水肿：试验组1例轻度；角膜基质水肿：对照组4例轻度；余均正常。各检查项目轻重程度构成比差异无统计学意义（

P

＞0.05）。第（14±3）天完成随访的109例（218眼）受检者眼表情况如下。睫状充血：对照组2 眼轻度，试验组5 眼轻度；球结膜充血：对照组17 眼轻度，试验组10 眼轻度；睑结膜情况：试验组4 眼轻度；余均正常。各检查项目轻重程度构成比差异无统计学意义（

P

＞0.05）。第（28±5）天完成随访的109例（218眼）受检者眼表情况如下。睫状充血：对照组3 眼轻度，试验组6 眼轻度；球结膜充血：对照组17 眼轻度，试验组13眼轻度；余均正常。各检查项目轻重程度构成比差异无统计学意义（

P

＞0.05）。

2.4.2 试验器械缺陷

试验组发放的56个试验器械中，有4个出现器械故障，分别为封闭圈漏气、松紧带有时不紧、器械负压吸引压力不足、负压消失。对负压消失的试验器械予以更换，其余通过受检者手扶调整后，可正常使用。4 例器械故障，均未导致不良事件，未对受检者造成伤害。

2.4.3 不良事件、严重不良事件

对照组出现1例不良事件，为右眼结膜下出血1 次，于15 d后消退，判定与对照组药物无关；对照组出现1例严重不良事件，为接受肝血管瘤切除术，导致受检者住院治疗，判定为与对照组药物无关。2组不良事件发生率差异无统计学意义。对照组1 例不良事件、1 例严重不良事件的受检者随即退出临床试验。试验组出现2例不良事件，分别为试验器械使用后轻度灼痛（1次）、感冒（1次）。前者于当天好转，判定为与试验器械可能有关；后者于3 d后好转，判定为无关。

3 讨论

干眼是各种原因导致的泪膜稳态异常，继而引起一系列眼部不适症状的疾病。干眼的病因复杂，包括长时间使用视频终端、环境因素、配戴角膜接触镜、眼部手术、性激素失衡、MGD和全身疾病等，而长时间使用视频终端、环境因素是其重要的病因。临床上最常用的药物治疗方法是人工泪液，它可以润滑眼表，补充缺乏的泪液，稀释眼表可溶性炎症介质，降低泪液渗透压，因此单一的人工泪液能有效缓解轻度干眼的症状。然而单一的人工泪液很难从病因上去治疗干眼。因此，非药物治疗，如湿房镜、物理疗法（包括眼睑清洁、热敷、睑板腺按摩等），是治疗干眼的必要措施。湿房镜可以从病因上缓解视频终端及环境因素导致的干眼；物理疗法可以治疗MGD，从而增加泪膜的脂质层，改善泪膜稳定性。目前，各种类型的眼睑加热装置或湿房镜已被证实可以改善干眼症（Dry eye disease,DED）患者的干眼症状、泪膜稳定性。美国Johnson &Johnson公司生产的LipiFlow干眼治疗仪更是兼具睑板腺按摩、加热的功能，一次治疗可以改善干眼症状3个月以上。但是每次上万元的治疗费用，使患者望而却步。本研究的试验器械具备睑板腺热敷和湿房镜功能，且治疗过程中有一定的可视性，可同时使用视频终端，适合作为规范化的家庭护理器械。

本研究中，治疗前对照组与试验组之间，主观症状、BUT、荧光素染色、SⅠt的总评分，以及裂隙灯显微镜检查的眼表情况差异均无统计学意义，表明治疗前2组之间具有很好的可比性。在本研究人口学资料中，2 组年龄差异无统计意义；然而试验组女性占比较高，而对照组男性占比较高，差异存在统计学意义，继而导致了身高、体质量的差异。由于DED的特征之一就是女性更容易患病，而主要原因考虑为女性围绝经期性激素失衡。然而本研究不涉及性激素失衡的调理，因此女性占比较高，会对疗效产生不利影响。由于女性占比高出现在试验组，出于保守原则，认为不影响试验结果。

本研究中，对照组使用0.1%玻璃酸钠滴眼液（爱丽）治疗。作为干眼的常规用药，该药物在中国已经使用10 余年，疗效及安全性值得肯定。试验器械经过4周的治疗，对轻中度干眼的治疗总有效率为72.7%，对照组有效率为64.8%，虽然两者差异无统计学意义，试验组有效率仍略高于对照组。MGD相关的蒸发过强型DED在干眼中占更大比例。试验器械的睑板腺热敷功能可以加热融化睑脂，并促进睑板腺分泌，从而改善MGD；而对照组药物不能直接改善MGD。这可能是试验组有效率较高的原因。中国干眼专家共识（2020年）也指出非药物治疗为干眼的基础治疗，尤其对于脂质异常型干眼及蠕形螨睑缘部病变者更为重要，其中就包括热敷、睑板腺按摩和湿房镜等手段。使用理疗仪兼具专业温度热敷和促进睑脂流动的理疗作用，可作为家庭日常使用的规范治疗方法。

受检者在接受药物和试验器械治疗后的第1、2、4周，均进行干眼主观症状评分、症征总积分评分。2组患者在治疗后主观症状评分差异无统计学意义，症征总积分差异无统计学意义。试验组仅1例不良事件可能与试验器械有关，程度轻微；2 组不良事件发生率差异无统计学意义。故可以认为试验器械未显示出高于对照组药物的安全性风险。试验器械出现4 例的故障，通过指导受检者使用、更换新器械，均可实现其功能。器械故障未对受检者造成安全危害，不存在潜在的安全风险。

本研究存在一些不足。由于干眼病因复杂，治疗上需要针对病因进行综合治疗，本研究是试验器械的第一次临床研究，仅设计了对照组与试验组单一治疗方案的对比，也没有针对睑板腺功能障碍这类特别符合本试验器械治疗原理的干眼患者，因此，仍需要进一步对睑板腺功能障碍患者进行综合治疗方案的随机对照研究。另外，本研究为非劣效设计，样本量较小。下一步将根据本次研究结果，计算样本量，进行优效设计的临床试验。

综上所述，干眼理疗仪对于轻、中度干眼的治疗的疗效非劣于0.1%玻璃酸钠滴眼液，且安全性高。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

作者贡献声明

李超：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；对编辑部的修改意见进行修改。赵东卿、周丹虹：参与选题、设计、资料的分析和解释。王璐璐、李斌、孙声桃、郑波涛、李佳：参与收集数据