肥厚性硬脑膜炎合并细环病毒感染1例

田 岩 唐柏林 刘立军

1 病例资料

患者，男性，55岁，2020年12月22日因“反复头痛1.5年，加重伴发热、复视、吞咽困难4月”入院。既往有高血压病史1年，血压最高180/100 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，服用厄贝沙坦氢氯噻嗪治疗。肺结核病史30余年，已治愈。长期大量吸烟史，否认糖尿病、心脏病病史。无药物过敏史，无手术外伤史。入院体格检查：神志清楚，吐词清晰，双侧咽反射减弱，双眼外展稍受限，伸舌偏左，四肢肌力5级，肌张力正常，共济试验阴性，闭目难立征试验阴性，直线行走尚可，步态正常。四肢腱反射对称活跃，病理征阴性，四肢针刺觉、音叉震动觉正常。脑膜刺激征阳性。辅助检查示，血常规：白细胞计数19.44×109/L,淋巴细胞百分数13.00%，同型半胱氨酸、肝功能、凝血功能、尿常规、粪便常规未见明显异常。抗核抗体1∶100阳性，C反应蛋白91.95 mg/L，降钙素原0.16 ng/mL，血沉 76 mm/H，巨细胞病毒抗体IgG 112 U/mL,单纯疱疹病毒1型IgG 56.0 S/CO,抗细小病毒B19抗体IgG 9.3 S/CO,结核感染T细胞斑点试验阴性,血结核抗体+蛋白芯片阴性。脑脊液压力240 mmH2O，脑脊液常规及生化:淡黄色清亮液体，白细胞17×106/L，葡萄糖3.72 mmol/L，蛋白0.71 g/L，氯化物108.5 mmol/L。正电子发射计算机断层显像提示硬脑膜、硬脊膜及大脑镰代谢增高，头部MRI增强提示：主要累及小脑半球表面、小脑幕区、大脑镰及额颞顶部脑表面硬膜增厚并明显强化。见图1。

注：A、C，T1W1横断面及矢状位，箭头处显示小脑幕区周围硬膜增厚；B，T1W1横断面，箭头处显示颞顶部硬脑膜增厚强化；D，T1W1冠状位，箭头处显示大脑镰前部脑膜部分强化，两侧大脑半球脑沟裂增宽加深。图1 入院时头颅增强MRI

结合病史、影像学特点符合肥厚性硬脑膜炎的诊断，入院后给予糖皮质激素冲击以及免疫抑制剂治疗，甘露醇降颅压、控制癫痫、B族维生素、抗焦虑抑郁及其他辅助治疗后，复查头颅增强MRI，较前无加重，见图2。

注：B，T1W1横断面，箭头处显示颞顶部硬脑膜增厚强化较入院前好转；A、C、D，T1W1横断面、矢状位、冠状位，箭头处硬脑膜较前无明显变化。图2 治疗后4月头颅增强MRI

诊疗中，患者间断发热，加用抗生素后无明显好转，行腰椎穿刺取适量脑脊液后送检，脑脊液高通量测序提示细环病毒感染，脑脊液免疫定性及蛋白分析提示脑脊液中有寡克隆区带，血清中没有。按照国际上将脑脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)常规检验和血清配对标本等电聚焦法(isoelectric focusing, IEF)结果为2型：提示存在IgG鞘内合成，多见于多发性硬化、吉兰巴雷综合征、感染等。考虑肥厚性硬脑膜炎合并细环病毒感染，加用更昔洛韦抗病毒治疗后体温降至正常，患者出院时头痛好转，复视缓解，吞咽功能好转，体温正常，脑脊液检查大致正常。患者出院后继续服用糖皮质激素缓慢减量，于1个月后复查头颅增强MRI，影像学无明显加重,见图3,上述症状无复发。

注：A、C，T1W1横断面及矢状面，箭头处显示小脑幕区周围硬膜增厚较前好转；B、D，T1W1横断面及冠状位，箭头处显示颞顶部、大脑镰前部硬脑膜增厚强化较出院前无明显加重，未见新发异常强化灶。

2 讨论

肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis,HCP)是一种罕见疾病，可导致硬脑膜局部或弥漫性增厚，伴有或不伴有相关炎症。最常见得临床症状包括头痛、颅神经麻痹和小脑功能障碍[1]。HCP患者通常以持续性肿胀疼痛或阵发性刺痛性头痛为主要或唯一的主诉，这可能是由于慢性炎症刺激或由肥厚硬脑膜、脑水肿和蛛网膜颗粒阻塞引起的颅内压升高[2]。此外，颅神经麻痹是HCP的另一个常见症状，与颅内视神经和海绵窦周围的硬脑膜受累有关[2]。当部分明显的硬脑膜肥厚压迫脑实质时，HCP可出现癫痫、共济失调或痴呆[2]。神经影像学多显示硬脑膜增厚和局灶性或弥漫性对比增强[3]。本例患者头部MRI增强主要累及小脑半球表面、小脑幕区、大脑镰及额颞顶部脑表面硬膜增厚并明显强化。诊断HCP的金标准是硬脑膜活检。本例患者因经济条件受限未能行硬脑膜活检。

人细环病毒(torque teno virus，TTV)最早于1997年在日本一例输血后发生急性感染的非甲-戊型肝炎患者血清中发现，TTV是一种小型单链DNA病毒，属于无尾病毒科，具有广泛的宿主范围[4]。由于外界缺乏合适的细胞系，难以将TTV通过细胞培养系统来扩增和研究这些病毒及其与宿主细胞的相互作用。并且TTV基因组具有较高的突变率，使得与宿主相互作用复杂，难以研究TTV的病原特性[5-6]。有研究[7]表明TTV通过编码的miRNA存在于病毒血症和非病毒血症患者中，TTV编码的miRNA能够逃避免疫系统反应和调节病毒再激活维持宿主慢性感染。TTV-miRNAs在脑脊液中的表达为TTV与中枢神经系统的关于提供新的研究方向[7]。传统检测方法难以检出样本中的未知病毒,而随着高通量测序技术的快速发展，TTV等罕见病毒可被检验出。

皮质类固醇是治疗HCP的主要手段，其他免疫抑制剂和类固醇药物作为附加疗法可能有助于治疗单独使用皮质类固醇效果不佳的病例[8]。大部分HCP患者使用糖皮质激素效果良好,但部分患者在激素减量或停药时出现症状复发,此时可以联合使用免疫抑制剂[9]。对于复发的糖皮质激素依赖性患者，再次糖皮质激素治疗仍有效[10]。

本例患者入院后诊断为肥厚性硬脑膜炎，症状主要为反复头痛，伴发热、复视、吞咽困难。给予糖皮质激素冲击以及免疫抑制剂等治疗，诊疗中出现间断发热，加用抗生素后无明显好转，行腰椎穿刺取适量脑脊液后送检，脑脊液高通量测序提示TTV感染，在加用抗病毒治疗后，体温降至正常，患者出院时头痛好转，复视缓解，吞咽功能好转，体温正常，脑脊液检查大致正常。治疗有效。

因TTV致病原因不明，结合相关文献及患者病史，考虑该患者感染细环病毒可能的原因为应用免疫抑制剂造成的免疫力低下及因吞咽困难造成的营养缺乏。

综上，头痛合并颅神经病变的患者应尽早的行头颅磁共振平扫加增强以及腰椎穿刺是避免漏诊误诊。如果上述检查依然不能明确诊断，必要时应用脑脊液相关检查可能会提供新的诊疗证据。