苯丙酮尿症儿童膳食营养补充现状分析

王艳聪

青岛圣桐营养食品有限公司北京技术中心，北京 101100

0 引言

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种常染色体隐性遗传病，为氨基酸代谢紊乱疾病。PKU患者中有98%～99%为苯丙氨酸羟化酶（Phenylalanine hydroxylase，PAH）缺陷所致，1%～2%为四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，B H 4）缺乏所致。P A H缺失将引起苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）代谢异常[1]，不能进行酪氨酸（Tyrosine，Tyr）和其他代谢物的正常代谢，随即增加了旁路代谢，生成的苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中大量排泄，从而产生苯丙酮尿的代谢疾病[2]。这种病症可通过对新生儿进行早期疾病筛查以尽快诊断，治疗方法以食疗法为主，也就是通过低Phe的特殊饮食，控制天然蛋白质摄入，减少PKU儿童血液中Phe浓度，从而有效防止因该疾病引起的精神、智力伤害[3]，而此类饮食限制会导致PKU患儿体内某些营养素的缺乏，因此仍需额外补充专门为PKU患儿设计的特殊医学用途氨基酸代谢障碍配方粉[4]。近年来，低Phe饮食治疗有关营养素问题已经引起了人们广泛重视[3]，本研究主要通过对PKU分型、饮食限制、特殊医学用途氨基酸代谢障碍配方粉的营养补充、营养素缺乏等方面的分析，以探讨低Phe饮食对1～10岁儿童体质发育及营养素水平的作用。

1 PKU分型

我国新生儿PKU发病率约为万分之一，且存在明显的地域差异[1]。目前在PKU分类方面尚无明确共识，一般可分为以下四种表型[5，6]：

1.1 经典PKU

经典型PKU患儿的血浆Phe水平高于1 200 μmol/L。诊断时，新生儿筛查的血浆Phe水平高于7 mg/dL，Phe/Tyr比值大于5。1岁前患儿的Phe日耐受量为25～40 mg/kg·d（130～330 mg/d）；2～5岁患儿的Phe摄入量应低于20 mg/kg·d，并控制血浆Phe值在5 mg/dL（300 μmol/L）以下；5岁以上患儿的可耐受Phe值为12 mg/kg·d，需控制血浆Phe水平在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之间。

1.2 中度PKU

中度PKU诊断时的血浆Phe水平在50～20 mg/dL（900～1 200 μmol/L）之间，Phe/Tyr比值大于3。1岁前患儿的Phe日耐受量为45～50 mg/kg·d；2～5岁患儿的Phe摄入量为20～25 mg/kg/d（350～400 mg/d），需维持血浆Phe值小于5 mg/dL（300 μmol/L）；5岁以上患儿的可耐受Phe值为12～18 mg/kg·d，需维持血浆Phe水平在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之间。

1.3 轻度PKU

轻度PKU患者的Phe血浆水平为10～15 mg/dL（600～900 μmol/L），Phe/Tyr比值大于3。1岁前患儿的Phe日耐受量为55 g/kg/d；2～5岁患儿的Phe摄入量应为20～50 mg/kg/d（400～600 mg/d），需将血浆Phe值维持在5 mg/dL（300 μmol/L）以下；5岁以上患儿的可耐受Phe值为18 mg/kg/d，将患儿血浆Phe水平维持在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之间。

1.4 轻度高苯丙氨酸血症（MHP）

MHP的血浆Phe水平为6～10 mg/dL（360～600 μmol/L），Phe/Tyr比值大于3。1岁前患儿的Phe日耐受量为70g/kg·d；2～5岁患儿的Phe摄入量可大于50mg/kg·d，并将血浆Phe值维持在5mg/dL（300μmol/L）以下；5岁以上患儿血浆Phe水平需维持在2～6mg/dL（120～360μmol/L）之间。

2 饮食疗法

饮食疗法是目前针对PKU治疗中较为安全、有效的方法[7，8]，其思路是通过严格限制饮食，将Phe摄入量控制在所需的限度范围内，同时补充专门为PKU患者设计的特殊医疗食品[1]，以弥补其他营养素摄入的不足，从而使PKU患儿得到健康生长。

2.1 低蛋白食品

在大多数PKU患者中，天然蛋白质或Phe的摄入应限制在正常饮用量的25%以下，以将血液Phe浓度维持在正常的目标范围内。这通常需要限制食用所有高蛋白食物，如：肉、鸡、鱼、蛋、坚果、种子、藜麦、小麦、燕麦、黑麦、大豆、豆豉、明胶、植物藻类（如螺旋藻）以及阿斯巴甜甜味剂[9]等。Phe普遍存在于天然蛋白质中，不同食物中含有不同量的Phe，动物蛋白（如肉、鱼、牛奶、鸡蛋）和谷物蛋白（如小麦、燕麦等谷物）含有大约5%的Phe，而水果、蔬菜中的Phe含量通常较低，一般为20～40 mg/g蛋白质。水果蔬菜中蛋白质含量极低（表1），其提供的维生素和膳食纤维，可抑制PKU患者体内蛋白质的完全吸收[10]。且有证据表明，当食物中P h e含量＜75 mg/100 g时不会提高血浆Phe浓度[11]。另外，少量食用含有76～100 mg Phe/100 g食物时不会使血浆中Phe浓度升高[12]。

表1 常见果蔬中蛋白质含量[13]

从极低的蛋白质中摄取足够的能量可以满足基体能量需求以及控制血液Phe含量，主要通过以下两种途径：1）食用蛋白质含量极低的食品（表2）；2）食用特殊低蛋白食品，如低蛋白谷物、低蛋白面包、低蛋白蛋糕、低蛋白面食、低蛋白巧克力、低蛋白冰淇淋等多种类型[12]。

表2 常见蛋白质含量极低的食品[14]（Phe≤75 mg/100 g）

2.2 特殊医学用途氨基酸障碍配方粉

PKU儿童的饮食限制（不宜食用高蛋白食物）使患儿无法充足摄入正常生长发育所需的蛋白质和其他营养素，因此PKU儿童还需额外补充特殊膳食[15]，即低Phe特殊食品。传统意义上的低Phe蛋白特殊医学用途配方食品主要有两类：一种是从天然蛋白水解液中去除Phe，经加工处理制成低Phe多肽（低苯丙肽）食品；二是在不添加Phe的基础上，加入其他必需氨基酸，按一定比例混合，然后加入其他营养素，制成游离氨基酸配方粉[4]。目前，在我国已批准注册的特殊医学用途配方粉中，适用于PKU患者的共有3 款，按适用人群区分，分别为纽贝瑞Periflex®特殊医学用途婴儿苯丙酮尿症配方粉、纽贝福Periflex®特殊医学用途氨基酸代谢障碍配方食品、纽贝臻Periflex®特殊医学用途苯丙酮尿症配方粉，皆为游离氨基酸配方粉（进口配方粉），下文将详细介绍国内外5 款适用于1～10岁人群的游离氨基酸配方粉。

2.2.1 国内已注册PKU配方粉

目前我国批准注册的特殊医学用途配方粉中，适用于1～10岁PKU患者的配方粉只有一款，为英国纽迪希亚生产的纽贝福Periflex®特殊医学用途氨基酸代谢障碍配方食品，其营养成分表信息见表3。江建辉[16]用纽贝福配方粉（原版名称为能全特）治疗儿童PKU，结果表明，其能够使PKU患儿（1～9岁）血浆中Phe得到良好控制，同时能减缓由特殊饮食引起的消化系统症状及异常行为的发生；侯文华[17]用纽贝福配方粉（原版名称为能全特）喂养1～2岁PKU患儿，严格按照食谱治疗5 天和10 天后，患儿血浆Phe浓度达到正常水平，身心发育与同龄正常儿童相当，且智力明显高于未经治疗的PKU儿童；Acosta等[18]研究表明，服用纽贝福配方粉的PKU患儿（2.5±0.9岁），9 名患者中有2 名患儿血清TFRs（转铁蛋白受体）＞9 000μg/L（表明缺铁），但该组中的儿童都没有贫血症状，且受试人群蛋白摄入正常。

表3 适合1～10岁PKU患儿食用的配方粉营养成分表

对于PKU患儿，虽然国内还没有已批准注册的国产特医配方粉，但我国在适用于PKU患者的氨基酸配方领域的研发上已有一定的研究基础。吴乐斌等[19]用复合氨基酸、脂肪酸、核苷酸、鱼油、复合维生素、复合矿物质等原料，通过湿法工艺制备一款用于PKU患儿的配方粉，产品在保证PKU患儿生理需求同时，还可有效防止其过敏症状的发生；曾珍等[20]为PKU患儿开发了一种无Phe配方粉，为满足

0～10岁PKU患儿的营养及大脑发育需求，配方中还添加了0.01～1重量份的复合不饱和脂肪酸；袁斌文等[21]用植物油脂肪粉、复合氨基酸、乳清蛋白提取物、复配矿物质、复配维生素等原料研发一款用于PKU的营养粉，该产品能保证婴幼儿氨基酸的均衡摄入、提高身体免疫力，同时能提供生长发育所需的营养物质。

2.2.2 国外PKU配方粉

在国外，适用于1～10岁PKU患儿的配方粉有很多，如PKU-1（韩国Maeil）、PKU-2（韩国Maeil）、Phenyl-Free-2（美国美赞臣）、Phenex-2（美国雅培）等，其营养成分表信息见表3。Lee等[22]用PKU-1（韩国Maeil）喂养3岁以内的PKU患儿、用PKU-2（韩国Maeil）喂养3岁以上PKU患儿，结果表明，患儿的血浆Phe水平正常，且未观察到皮疹、腹泻、便秘等不良症状，因此可知此PKU配方具有良好、安全的治疗效果；Acosta等[18]对2～12岁的PKU患儿的研究表明，用“Phenex-2、Periflex、Phenyl-Free”喂养患儿的身高皆在正常范围内，且年龄最大的儿童往往具有最高的Phe摄入量和血浆Phe浓度；Acosta等[23]研究系列PKU配方粉对受试患儿必需脂肪酸的影响，研究结果表明受试者的必需脂肪酸摄入充足，且低脂肪摄入并未限制PKU患者的生长。

3 营养素缺乏问题

PKU患儿无法大量食用天然蛋白质含量高的食物，因此导致多元不饱和脂肪酸、铁、锌、钙、叶酸、肉碱、维生素A等人体生长发育不可缺少营养素的缺乏，因此，在限制PKU患儿饮食的同时，也要及时补充相应营养素[24]。

3.1 维生素、矿物质缺乏

由于饮食受限，不依从饮食和摄取各种营养素缺乏平衡的PKU儿童可能会缺乏维生素D、维生素B12、铁、锌、硒等微量营养素[25]。Hildegard等[26]研究证明，PKU患儿仍有发生维生素（主要是B族维生素和维生素A缺乏）、铁、硒和锌等缺乏的危险。部分营养素的推荐摄入量见表4。

表4 PKU患儿体内某些缺乏维生素、矿物质的推荐摄入量

3.2 不饱和脂肪酸缺乏

长链多不饱和脂肪酸主要存在于蛋白质丰富的食物中，如肉、蛋、肝脏等，而这些食物是PKU患儿限制食用的，因此其体内大多缺乏n-3 多不饱和脂肪酸，另外，与正常儿童相比，低蛋白饮食的PKU患儿合成内源性脂肪酸的能力较差，即更容易发生脂肪酸缺乏症[14]。研究证明，PKU患儿血浆和血清中n-3不饱和脂肪酸浓度（尤其是DHA含量）低于正常儿童[31]。Koletzko等[32]研究了36 名1～11岁的PKU患儿，给他们连续服用3 个月的鱼肝油（剂量是DHA 15 mg/kg·d），得出的结论是，适量补充鱼肝油能提高PKU患儿血浆 n-3不饱和脂肪酸浓度，并改善PKU患儿的运动能力和视觉反应[24]。

4 结论

综上所述，目前PKU较为有效的治疗方法是饮食治疗法，PKU患儿在接受低Phe饮食治疗的同时也要注意特殊膳食补充，以保证满足正常生长发育所需的营养素。游离氨基酸配方粉是目前针对PKU患儿应用较为广泛的一种特殊膳食营养补充剂，文中综述分析也表明，其对PKU患儿具有良好的治疗作用，但目前针对游离氨基酸配方粉还仍存在以下两方面问题：价格成本高、口感差，因此在今后的研发过程中，除了关注营养素补充的同时，也需要考虑价格、适口性等问题，从而为PKU患儿提供更佳的感官体验，以达到理想的治疗效果。