道法自然，敦本务实——2022年诺贝尔化学奖

■文 /谢 然

北京时间2022年10月5日，2022年诺贝尔化学奖结果揭晓。瑞典皇家科学院宣布，将2022年诺贝尔化学奖授予美国斯坦福大学的卡罗琳·露丝·贝尔托齐（Carolyn Ruth Bertozzi）、丹麦哥本哈根大学的莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal)和美国斯克里普斯研究所的卡尔·巴里·沙普利斯（Kart Barry Sharpless)，以表彰他们“在点击化学和生物正交化学方面的发展”（见图1），其中沙普利斯更是继2001年因在“手性催化氧化反应”领域所取得的成就夺得诺贝尔化学奖后再次获奖。

图1 2022年诺贝尔化学奖获得者（来源：Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach）

变化与“跨界”，入繁与回归

“化学”一词，从字面解释就是“变化的学问”之意。化学正是主要研究化学物质间相互作用的科学。化学建立在物理定律支配粒子（如原子、质子、电子等）的基础之上，元素的周期性和化学键是基于物理基本力衍生出的概念，负责生命的组织由各种化学分子组成，化学为研究和理解组成细胞的分子提供了研究方法。毋庸置疑，化学连接了自然科学（如数学和物理学）与生命科学及应用科学（如医学和工程学），因而可被称为“中心科学”。正如诺贝尔奖官网上对该奖的介绍：“对阿尔弗雷德·诺贝尔（Alfred Nobel）自己的工作来说，化学是最重要的科学。他的发明的发展以及他采用的工业流程都基于化学知识。化学是诺贝尔在其遗嘱中提到的第二个获奖领域。”

纵观诺贝尔化学奖的授奖史，尽管诺贝尔本人是化学家，但作为诺贝尔奖“嫡传”的化学奖却经常玩“跨界”，不少获奖成就并非出自传统的化学研究，而是涉及生物学、物理学等多学科。因此，诺贝尔化学奖也经常被调侃为“诺贝尔理综奖”。1944年，德国放射化学家奥托·哈恩（Otto Hahn）因“发现重核的裂变”获奖；2008年，华裔生物学家钱永健因“发现和改造了绿色荧光蛋白”与其他研究者共同获奖；2020年，两位女科学家埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）和珍妮弗·道德纳（Jennifer Doudna）因“开发出一种用于基因编辑技术的方法”而共同获奖。与此同时，随着技术和理论的积淀和发展，创造新物质、发展新方法的化学本质仍然是传统有机化学家一直以来的源驱动力，诺贝尔化学奖也授予了“现代有机合成之父”罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward）等一系列全合成和有机合成方法学的泰斗巨擘。这些新颖的合成方法不仅能够构建复杂的分子结构，极大地丰富和系统化合成化学的体系，同时为生物制药、材料科学等领域奠定了重要的物质基础。然而，这些反应往往耗时耗力，操作难度大，生产成本高，产率较低，因而不易被其他领域的研究者广泛应用。

老子在《道德经》中有云：“万物之始，大道至简，衍化至繁。”20世纪30年代，德国著名的建筑师路德维希·密斯·凡德罗（Ludwig Mies Van der Rohe）也提出了“简而未减”（less is more）的中心思想，提倡简单，反对过度装饰的设计理念。简单的东西往往带给人们更多的享受。有趣的是，2021年和2022年的诺贝尔化学奖似乎也响应号召，“出人意料”地回归了传统化学。诺贝尔奖委员会称，2022年的诺贝尔化学奖是关于“使困难的过程变得更容易”的，沙普利斯和梅尔达尔为一种功能性的化学形式——点击化学奠定了基础，在这种化学中，分子构件可以快速有效地结合在一起，贝尔托齐将点击化学带到了一个新的层面，并开始在生物体内利用它。

点击化学：道法自然，化繁为简

点击化学（click chemistry）是由沙普利斯在2001年引入的一个合成概念，主旨是通过小单元的拼接来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。这一概念最早来源于对天然产物和生物合成途径的观察。核酸、蛋白质、聚糖和脂质是自然界中常见的生物大分子，其复杂的化学结构和丰富的生物功能回归本源，由小分子单元借助碳-杂原子键（如酯键、肽键、糖苷键）的连接而实现。如同像素化的乐高积木块可以构建出各种绚烂瑰丽的奇观一般，仅仅凭借30余种简单化合物，自然界能够通过拼接数以千万计的“生命基元”来合成极其复杂的生物分子。点击化学尤其强调开辟以碳-杂原子键合成为基础的组合化学新方法，并借助这些点击反应（click reaction）简单高效地获得分子多样性。

点击化学理念的倡导者认为，在化学和其他学科（如材料、生物）的交叉领域，化学合成之所以处于核心地位，是因为其作为工具方法有效串联了各个学科，而工具的复杂程度往往与其应用性成反比，追求过分专业和高度复杂的工具往往是舍本逐末。因此，用于拼接这些分子模块的反应（点击反应）应该具有以下优势：一是适用于广泛的反应物；二是能够在简单的反应条件下进行，不需要高温高压；三是绿色化学，溶剂和副产品无害化；四是反应高效可靠，产率可观。至此，点击化学实际演变为如何在浩如烟海的各种化学反应“工具箱”中寻找和开发那些可以模仿自然界中“模块化”合成，具有可靠、高效和高选择性的化学反应。

紧随点击化学概念的提出，一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC反应）在2002年被沙普利斯和梅尔达尔课题组分别独立报道。该点击反应可谓点击化学中的第一个范例。叠氮和炔烃在绝大多数化学条件下保持稳定，却可以在一价铜的催化条件下高效专一地转换为三氮唑(见图2)。与其结构完全一致的连接基团在自然界中尚未被发现，且反应条件温和、产率高，具有很高的化学选择性且不受水氧干扰。随后，点击化学的思想被广泛关注，各种点击反应应运而生。沙普利斯课题组自2014年起又集中报道了一系列基于六价硫氟交换反应（SuFEx反应）的工作，为点击反应提供了全新的实例。在药物开发和生物医用材料等诸多领域，点击化学已经成为最为有用和吸引人的合成理念之一，相信这也是2022年诺贝尔化学奖对化学作为中心科学“道法自然，万法归一”的最佳肯定与诠释。

图2 叠氮化物-炔烃环加成反应（来源：©Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences）

生物正交化学：殊途同归，上下求索

正如前文所述，学科的界限势必随着认知的积累而日渐融合，研究者也自然而然地开始借鉴彼此的学科方法对交叉领域和前沿问题进行求索。如何对生命体系中的生物分子进行检测和操纵，是化学生物学的肇始，也是生物正交化学的崛起之处。此前，研究者已经可以通过经典的分子生物学手段对蛋白质进行基因编码，通过结合绿色荧光蛋白或其变体（2008年诺贝尔化学奖成果）来对这些蛋白质开展原位研究。但是，这些经典的生物学标记方法始终存在着一些内源性的不足，而化学生物学正是采用化学手段来直接改变生物分子功能的尝试，其核心是如何通过化学修饰直接检测天然细胞环境中的生物分子或与其相互作用的生物分子。

生物正交化学（bioorthogonal chemistry）是由贝尔托齐在2003年首次提出的概念，简单来说，就是在生物体内复杂的环境下，能让外源分子快速高效地与特定的生物分子发生反应，同时又不影响生物体内分子间正常反应的化学。生物正交化学是一种解决问题的系统性策略，其核心涉及两种不同的小分子。在细胞环境中，这两种小分子只会相互之间发生特异性的化学反应并形成新的共价键。首先在目标生物分子上通过基因方法或化学方法引入两种小分子之一的生物正交报告基团（bioorthogonal reporter）, 该报告基团可以与感兴趣的生物分子连接（如蛋白质、聚糖、核酸、脂类），而两种小分子中的另一种可以与某种化学报道分子 (reporter molecule)即具有类似指示剂作用的分子（如荧光标记) 相连。当这两种分子通过生物正交反应（bioorthogonal reaction）发生特定结合后，就可以在其原生的环境中对被标记的生物分子进行研究（见图3）。

青岛工学院工程管理类本科的教学模式同样存在重理论轻实践、授课方式单一、课程内容狭窄等问题，本研究主要从以下三个方面探讨工程管理专业教学模式创新[5]：

图3 生物正交化学策略示意图

实际上，生物正交反应就是要求更为苛刻的“点击反应”。由于生命体系的复杂性和特殊性，生物正交反应不仅需要保留原有点击反应的相关优点，还要求参加反应的两种小分子具有良好的生物惰性，即不与生物体中业已存在的各种分子发生交叉反应(即“生物正交”一词的由来)；反应必须在水相、室温、常压、适当pH值等生理条件下进行；反应还必须快速、无毒且具有良好的生物相容性，不影响正常的生理工程。在点击化学概念提出前，贝尔托齐课题组于2000年对经典的施陶丁格反应（Staudinger reaction）进行了改造，虽然该反应并未实现真正意义的“生物正交”，但仍然是对生物正交化学思想的勇敢实践。2001年点击化学的概念问世后，贝尔托齐课题组针对经典的一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应在生物学体系中存在金属毒性的问题，自2004年开始逐步开发出应用广泛的无铜改进版点击化学（copper-free click chemistry）。反应使用叠氮基团和具有很大环张力的环辛炔，巧妙地利用环张力的释放显著提高了反应速率。随后，这些优化的化学反应如雨后春笋般快速成长。生物正交化学自提出伊始，就以无可抵挡的速度成为对各种分子、细胞、组织、器官等进行体内和体外标记、成像以及组学分析的一种经典方法。

2022年诺贝尔化学奖的趣事

● 梅尔达尔的早期研究集中在肽合成上，他对开发用于发现新型药物化合物的全新方法尤其感兴趣。在这些研究过程中，他观察到两个化学基团（叠氮化物和炔烃）之间发生了不寻常的反应。美国化学家罗伯特 布鲁斯 梅里菲尔德（Robert Bruce Merrifield）于1984年因多肽固相合成获得了诺贝尔化学奖，也可以说是对一个诺贝尔奖成果的继续研究催生了另一个诺贝尔奖成果。

● 沙普利斯在1970年因实验室事故中核磁共振管爆炸不幸失去了一只眼睛的视力。后来，他把这段经历写成一篇短文发表，告诫化学专业的师生们，在实验室里无论任何时候都必须认真戴好防护镜，做好安全防护工作。在后来几十年的研究生涯中，他只靠着一只眼睛工作。

● 沙普利斯有自己独特的作息，从下午两点开始在实验室一直工作到凌晨两三点，中间几乎不会休息。他的学生曾经在感恩节接到导师的电话，而主要内容是“把上次的讨论内容继续下去”。

● 2001年，沙普利斯因手性催化氧化反应获诺贝尔化学奖，进行主题报告演讲的主要内容是最近在开发一类名为“点击化学”的反应。

● 贝尔托齐进入美国哈佛大学的主要原因是足球和音乐特长。现在暴力反抗机器乐队（Rage Against the Machine）的吉他手汤姆 莫雷洛（Tom Morello）是她曾经的乐队队友。在哈佛大学读书期间，她在名为厌学（Bored of Education）的乐队里担任键盘手挣钱。

● 在研究生三年级时，贝尔托齐的导师马克 D.贝德纳尔斯基（Mark D. Bednarski）先是由于结肠癌治疗，在一整年里无法给予实验室正常的指导。在研究生第四年时，导师又选择离开美国加利福尼亚大学伯克利分校到斯坦福大学医学院开始攻读自己的医学博士学位。当然，这个小挫折并没有给贝尔托齐造成任何障碍，她开始自我指导做研究、写文章、申请基金，在研究生四年级一口气发表了6篇第一作者文章，然后顺利地在1993年毕业。

● 沙普利斯于2019年当选中国科学院外籍院士，他还是中国科学院上海有机化学研究所等国内多所研究所和高校的客座教授。在2019年之前，他每年都会到中国进行科研交流，实验室也一直有中国学生在攻读博士学位或从事博士后研究，为中国的化学界培养了一批优秀人才。

● 叠氮化物-炔烃环加成反应的原型反应最初由德国化学家罗尔夫 胡伊斯根（Rolf Huisgen）提出，胡伊斯根于2020年3月26日逝世，遗憾地错过了2022年诺贝尔化学奖。