XELOX 方案联合贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的效果

葛丹亘，王纯

（1.溧阳市人民医院药剂科，江苏 溧阳213300；2.溧阳市人民医院肿瘤内科，江苏 溧阳 213300）

结直肠癌是以便血、腹痛、体重下降、贫血、肠梗阻为主要症状的常见恶性肿瘤，早期通常无特异性症状，诊断时大部分出现转移，失去手术治疗意义[1]。目前临床上治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者常用化疗方式，其中ⅩELOⅩ化疗方案（卡培他滨+奥沙利铂）是常用治疗方案，但是该方案易引起骨髓抑制，降低患者免疫功能，并且mCRC 患者病情严重，治疗效果往往不佳[2]。贝伐珠单抗是重组的人源化单克隆抗体，对血管内皮生长因子有抑制作用，进而抑制肿瘤新生血管的生成，并且使肿瘤现有的血管系统衰退，对肿瘤生长起抑制效果，从而发挥抗肿瘤的作用，现已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗中[3]。本研究主要分析ⅩELOⅩ方案联合贝伐珠单抗治疗mCRC 的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月—2022 年4 月溧阳市人民医院肿瘤内科收治的70 例mCRC 患者作为研究对象。纳入标准：①依据《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》[4]，经病理学、影像学确诊为mCRC 患者；②符合化疗±贝伐珠单抗的相关指征者。排除标准：①对所选择的抗肿瘤治疗方案有禁忌者；②精神或意识障碍者；③血液系统疾病者。通过黑白双色球法随机分为对照组（35 例）和联合组（35 例）。两组患者性别、年龄、疾病类型、转移部位等临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究获得我院伦理委员会批准同意，患者或家属知情同意，并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较[（±s），n]

表1 两组一般资料比较[（±s），n]

组别 例数 性别 年龄（岁） 疾病类型 转移部位男 女 结肠癌 直肠癌 肝脏 肺部 腹腔 其他转移（含多发转移）对照组 35 22 13 66.23±5.16 22 13 21 5 3 6联合组 35 20 15 67.60±5.20 24 11 23 4 3 5 χ2/t 值 0.238 1.106 0.254 0.293 P 值 0.626 0.273 0.615 0.961

1.2 方法

对照组采用ⅩELOⅩ（卡培他滨+奥沙利铂）方案治疗，奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格：50 mg）130 mg/m2静脉滴注大于2 h，第1 d；卡培他滨（齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361，铝塑包装，规格：0.5 g，12 片）1000 mg/m2早晚餐半小时后口服，2 次/d，第1～14 d；每21 d 为1 个疗程，共治疗3 个疗程。联合组在对照组基础上静脉滴注7.5 mg/kg 贝伐珠单抗（齐鲁制药有限公司，国药准字S20190040，规格：100 mg ∶4 ml/瓶）进行治疗，21 d 为1 疗程，共治疗3 个疗程。

1.3 观察指标

①临床疗效[5]：依据实体瘤的疗效评价标准1-1（RECIST）评价临床疗效，其中完全缓解（CR）为肿瘤病灶完全消失；部分缓解（PR）为肿瘤体积减少≥30%；稳定（SD）为肿瘤体积减小＜30%或增加≤20%；进展（PD）为肿瘤体积增加＞20%或出现新病灶；客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。②肿瘤标记物水平：抽取患者治疗前后静脉血各5 ml，以3050 r/min 的速度离心15 min 后，利用电化学发光免疫法测试癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、甲胎蛋白（AFP）水平。③免疫功能指标水平：利用流式细胞术测试T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平。④药品不良反应：按照常见不良事件评价标准5.0（CTCAE）包括白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、贫血、血压升高、肝功能损害、神经系统毒性、手足综合征、口腔黏膜炎等，分级标准1～5 级评定，其中1 级表示轻度反应、2 级表示中度反应、3 级表示重度反应、4 级表示危及生命、5 级表示死亡（本研究未见）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组ORR 和DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组肿瘤标记物水平比较

治疗后，联合组CEA、CA19-9、AFP 低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组肿瘤标记物水平比较（±s）

表3 两组肿瘤标记物水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 CEA（ng/ml） CA19-9（U/ml） AFP（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 31.31±3.02 12.85±2.89* 387.31±32.97 240.51±22.71* 21.61±2.33 17.26±1.22*联合组 35 31.38±3.08 9.38±2.51* 388.33±33.01 105.23±12.57* 21.68±2.36 12.51±1.09*t 值 0.096 5.363 0.129 30.833 0.125 17.177 P 值 0.924 ＜0.001 0.899 ＜0.001 0.901 ＜0.001

2.3 两组免疫功能指标水平比较

治疗后，联合组CD3+、CD4+水平高于对照组，CD8+水平均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组免疫功能指标水平比较[（±s），%]

表4 两组免疫功能指标水平比较[（±s），%]

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 CD3+ CD4+ CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 65.29±3.31 69.46±4.12* 37.29±3.37 43.57±4.57* 33.22±3.28 29.11±2.46*联合组 35 65.21±3.26 72.51±4.29* 37.26±3.35 48.22±4.86* 33.26±3.30 25.37±2.27*t 值 0.102 3.034 0.037 4.124 0.051 6.610 P 值 0.919 0.003 0.970 ＜0.001 0.960 ＜0.001

2.4 两组药物不良反应发生率比较

联合组与对照组在白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、贫血、血压升高、肝功能损害、神经系统毒性、手足综合征、口腔黏膜炎不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组药物不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

3.1 对疗效的影响

本研究结果显示，联合组客观缓解率和疾病控制率分别为60.00%和91.43%，高于对照组的34.29%和68.57%，说明ⅩELOⅩ方案联合贝伐珠单抗治疗能提高疗效。分析原因认为，奥沙利铂以DNA 为靶作用部位，其衍生物与DNA 形成链内和链间交联，通过影响DNA 引起细胞死亡，从而发挥抗肿瘤的作用；卡培他滨易在肿瘤组织内转化为氟尿嘧啶，可影响DNA 及RNA 的合成；同时奥沙利铂可提高肿瘤组织中的胸苷磷酸化酶的表达，从而提高了5-氟尿嘧啶转化的效果，和卡培他滨起到协同作用。另外，贝伐珠单抗能够抑制肿瘤新血管的生成，进而抑制细胞的生长与转移；且还能够诱导现有血管退化，改善血管的通透性，促进肿瘤组织中有效药物浓度的增加[6]。

3.2 对肿瘤标记物水平的影响

本研究结果显示，联合组治疗后CEA、CA19-9、AFP 水平低于对照组，说明ⅩELOⅩ方案联合贝伐珠单抗治疗可有效降低患者CEA、CA19-9、AFP 水平。分析原因认为，CEA、CA19-9、AFP均与mCRC 的发生、发展、侵袭、转移密切相关[7]。ⅩELOⅩ方案能够损伤和抑制DNA 的合成，有效杀死肿瘤细胞，而贝伐珠单抗阻断肿瘤细胞转移，促进原癌基因与抑癌基因平衡，延缓肿瘤发展，联合应用可发挥协同作用进而降低CEA、CA19-9、AFP 水平。

3.3 对免疫功能指标水平的影响

本研究结果显示，联合组治疗后CD3+、CD4+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，说明ⅩELOⅩ方案联合贝伐珠单抗治疗可有效改善患者免疫功能。分析原因认为，ⅩELOⅩ化疗方案虽然在一定程度上杀死肿瘤细胞，但会抑制机体免疫应答，而贝伐珠单抗诱导肿瘤细胞血管正常化，解除肿瘤环境中的免疫抑制，从而增强免疫效应细胞功能，改善患者机体免疫功能。

3.4 对不良反应的影响

本研究结果显示，联合组与对照组在白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、贫血、血压升高、肝功能损害、神经系统毒性、手足综合征、口腔黏膜炎方面的不良反应发生率相近，说明ⅩELOⅩ方案单用和联合贝伐珠单抗治疗对患者均有一定的副作用，但无明显差异。ⅩELOⅩ方案化疗时不仅会作用于mCRC 患者肿瘤细胞，而且会损伤正常细胞，出现严重不良反应。贝伐珠单抗也易产生副作用[8]，但本次研究中贝伐珠单抗的使用并没有明显增加mCRC 患者不良反应发生率，分析原因认为可能与其对免疫功能的改善有关。

综上所述，ⅩELOⅩ方案联合贝伐珠单抗治疗mCRC 患者效果明显，可降低患者CEA、CA19-9、AFP 水平，并提升免疫功能，安全可靠。但本研究样本病例较少，且仅开展初步探索，需要扩大样本量，深入研究。