7-甲基-3,4-二苯基-1H-异香豆素的合成研究*

2022-11-09余丽梅刘奕祯陶李明

广州化工 2022年19期

余丽梅，刘奕祯，刘卉，陶李明

(湘南稀贵金属化合物及其应用湖南省重点实验室，湘南学院化学与环境科学学院，湖南郴州 423000)

异香豆素是一类重要的含氧杂环化合物，具有抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶等多种生物活性，是许多天然化合物的活性结构，鉴于其强大的药用价值，异香豆素类化合物的合成方法及活性研究一直是研究的热点邻域[1-3]。过渡金属具有空的d轨道或者d轨道电子，容易形成配合物，降低反应的活化能以促进反应的进行。过渡金属(如钌、铑、钯、铜、钴、铁等)催化的反应具有高效和高选择性的特点受到人们的广泛关注，尤其是在构建复杂结构的氧、氮等杂环化合物方面尤其引人瞩目[3-6]。如邻炔基芳香甲酸及其酯通过分子内环合、芳基酸或芳基醛与不饱和炔烃环化合成含氧杂环化合物，邻炔基芳香胺环化合成含氮杂环化合物等。本文以碘苯、苯乙炔以及苯甲酸为基本原料，经过渡金属钯催化的Sonogashira交叉偶联反应[7]、Co/Cu催化的[4+2]环化反应，两步合成7-甲基-3,4-二苯基-1H-异香豆素，反应条件温和，产率较高，且催化体系均可以回收重复使用，反应对环境友好。合成方法见图1。

1 实验

1.1 试剂与仪器

所有试剂均为分析纯;实验用水为蒸馏水;DPX-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，瑞士Bruker公司;X4型显微熔点仪,上海长方光学仪器有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 二苯乙炔的合成

在25 mL的Schlenk反应瓶中，加入碘苯(1)204.0 mg(1 mmol)、苯乙炔(2)122.6 mg(1.2 mmol)、醋酸钯6.7 mg(0.03 mmol)、碳酸铯651.6 mg(2 mmol)、四丁基溴化铵(TBAB)1.5 g和蒸馏水15 mg，氮气氛中反应温度120 ℃左右，反应过程中用薄层色谱(TLC板)跟踪反应进度，待反应完全后，冷却至室温，反应混合物用环己烷萃取(10 mL)三次，合并有机相，萃取液经减压蒸干得粗产品，粗产品再经柱层析分离提纯得二苯乙炔(A),白色固体163.9 mg，产物收率为92%。Mp. 62.5 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.60～7.51(m, 4H)， 7.39～7.26(m, 6H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 132.0，128.7，128.6，123.7，89.7。

1.2.2 7-甲基-3,4-二苯基-1H-异香豆素的合成

在25 mL的Schlenk反应瓶中，加入4-甲基苯甲酸(3)67.6 mg(0.5 mmol)、苯乙炔(A)61.3 mg(0.6 mmol)、五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴23.9 mg(0.05 mmol)、氧化铜79.6 mg(1 mmol)、100 mg分子筛和2 g聚乙二醇-400，反应温度100 ℃左右，反应过程中用薄层色谱(TLC板)跟踪反应进度，待反应完全后，冷却至室温，反应混合物用乙醚萃取(10 mL)三次，合并有机相，萃取液用饱和食盐水(5 mL)洗涤三次，无水Na2SO4干燥，经减压蒸干得粗产品，粗产品再经柱层析分离提纯得目标产物7-甲基-3,4-二苯基-1H-异香豆素(B)，白色固体157.1 mg，产物收率为84%。mp. 169.4～172.2 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.20(d,J=0.5 Hz, 1H)，7.45～7.38(m, 4H)，7.33～7.31(m, 2H)，7.25～7.23(m, 2H)，7.21～7.17(m, 3H)，7.09(d,J=8.5 Hz, 1H)，2.46(s, 3H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 162.5，150.1，138.5，136.4，136.0，134.5，133.0，131.2，129.3，129.2，129.1，128.8，128.1，127.9，125.4，120.3，116.9，21.3。

2 结果与讨论

2.1 二苯乙炔(A)的合成

表1 二苯乙炔的合成Table 1 Synthesis of 1,2-diphenylethyne

以碘苯(1)和苯乙炔(2)为原料，通过Sonogashira交叉偶联反应制备二苯乙炔(A)，实验结果见表1。为了促进反应的进行，以苯乙炔稍许过量(物质的量：碘苯/苯乙炔=1:1.2)进行反应。过渡金属钯在偶联反应中具有很好的催化活性，在该反应中，Pd(OAc)2的催化效果优于PdCl2，用量为0.03 mmol为最佳(序号：1～4)。弱碱性环境有利于该反应的进行[8]，以Cs2CO3营造的弱碱性环境，反应效果明显高于K2CO3和NaOAc，用量以1 mmol为最佳(序号：2，5～8)。反应以水为溶剂，并辅以TBAB，使反应具有很好的绿色性，TBAB作为相转移催化剂可以促进有机反应物的互溶，同时也有利于稳定钯催化剂的活性[9]，1.5 g的TBAB的加入，使反应效果变得更为理想(序号：2,9～10)。随着反应温度的升高，反应时长缩短，反应产率升高，温度过高则副产物也相应增加，适宜的温度为120 ℃(序号：11～12)。实验结果表明，较佳的反应条件是：1 mmol碘苯、1.2 mmol苯乙炔、0.03 mmol醋酸钯、2 mmol碳酸铯、1.5 g TBAB和15 mg蒸馏水，温度120 ℃，反应5 h，产率92%。

2.2 7-甲基-3,4-二苯基-1H-异香豆素(B)的合成

以4-甲基苯甲酸(3)和二苯乙炔(A)通过[4+2]环化反应合成目标产物7-甲基-3,4-二苯基-1H-异香豆素(B)，实验结果见表2。以二苯乙炔稍许过量(物质的量：4-甲基苯甲酸/二苯乙炔=1:1.2)进行反应。过渡金属钴和铜都具有良好的催化活性且廉价易得，在反应中，Cp*Co(CO)I2与CuO协同对反应进行催化，实验结果表明，Cp*Co(CO)I2催化效果优于CoI2和[Cp*CoI2]2，用量以0.05 mmol为最佳(序号：1～5)，CuO作为助催化剂，效果明显高于CuCl2和Cu2O，用量以1 mmol为最佳(序号：2，6～7)。分子筛具有多孔、比表面大的特点，有助于降低反应的活化能，不添加分子筛，反应产率明显降低(序号：8)。温度对反应的影响也很明显，适宜的温度为100 ℃(序号：2，8～10)。PEG-400无毒价廉，该步反应溶剂为PEG-400，避免传统有机溶剂的使用对环境的污染，使反应具有较好的绿色性且反应效果很理想。实验结果表明，较佳反应条件是：0.5 mmol 4-甲基苯甲酸、0.6 mmol苯乙炔、0.05 mmol五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴、1 mmol氧化铜、100 mg分子筛和2 g PEG-400，温度100 ℃，反应18 h，产率84%。