尿酸、碱性磷酸酶联合骨显像检测在低磷骨软化症鉴别诊断中的价值

曾令鹏,罗侃莹,张 庆,张 青

(1.南昌大学第一附属医院核医学科;2.江西省人民医院血管乳腺外科,南昌 330006)

低磷骨软化症是低磷酸盐引起的骨基质磷酸盐矿化缺陷的一种罕见的代谢性疾病[1],临床症状主要表现为骨痛、肌肉无力、疲劳和假性骨折,疼痛从负重部位开始,然后蔓延到全身[2]。该病起病隐匿且症状缺乏特异性,临床容易误诊、漏诊。骨核素显像在恶性肿瘤骨转移和代谢性骨病等疾病的诊断中发挥着重要的作用,它能够灵敏的反映全身骨代谢情况。低磷骨软化症多表现为全身多处骨骼受累,在骨平面显像中,有时难以与恶性肿瘤多发骨转移鉴别。本研究对南昌大学第一附属医院2015年3月至2021年3月收治的21例低磷骨软化症与20例多发骨转移恶性肿瘤患者的临床资料进行回顾性分析,探讨低磷骨软化症骨显像的影像学特点,比较低磷骨软化症患者与恶性肿瘤多发骨转移患者年龄、性别、血钙、ALP、尿酸等水平之间的差异,为两者的鉴别诊断提供一定的参考价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

低磷骨软化症患者21例(A组),其中17例为阿德福韦酯(ADV)相关性低磷骨软化症,3例为肿瘤相关性低磷骨软化症,1例为低VD引起的低磷骨软化症;男13例,女8例;年龄34～72岁,平均53岁;所有的患者均出现全身不同部位疼痛症状。

恶性肿瘤多发骨转移患者20例(B组),其中肺癌14例,前列腺癌1例,胃癌2例,乳腺癌1例,直肠癌1例,肾癌1例;男8例,女12例;年龄45～76岁,平均59岁;12例患者出现骨转移部位的疼痛症状。

1.2 检查方法

仪器采用GE Discovery VH SPECT机,99mTc O4-由北京原子高科股份有限公司提供,MDP药盒由江苏原子医学研究所提供。骨核素显像检查方法:静脉注射示踪剂99mTc-MDP(放化纯度＞95%)20 mci后嘱患者饮水500～1000 m L,多排尿,显像前排尽膀胱,3～5 h后开始采集图像,采集前位及后位图像,采集速度15 cm·min-1。图像由2名经验丰富的核医学医师同时阅片。

1.3 观察指标

分析2组患者骨显像的影像学特点,比较2组患者的年龄、性别、血钙、碱性磷酸酶(ALP)、尿酸等水平的差异。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 低磷骨软化症骨骼受累部位及骨显像特点

2.1.1 受累部位

以肋骨和四肢骨受累最为常见,21例患者(100.0%)均出现双侧多根肋骨及四肢骨受累。四肢骨以下肢多见,17例(80.9%)出现膝关节受累(其中12例为双侧膝关节,5例为单侧膝关节),16例(76.2%)出现踝关节受累(其中12例双侧,4例单侧),16例(76.2%)股骨近端受累(10例双侧,6例单侧)。3例肱骨近端受累,7例(33.3%)出现脊椎受累,11例(52.4%)骨盆受累(其中8例双侧骶髂受累,1例右侧骶髂受累,4例耻骨受累)。

2.1.2 骨显像特点

病灶多为核素分布浓聚,肋骨多表现为双侧散在点状核素浓聚,病灶大小、浓聚程度基本一致,部分可呈串珠样,脊椎多表现为压缩性改变,呈楔形状核素浓聚;肱骨、骶髂、股骨、膝关节、踝关节多表现双侧对称性核素浓聚,也可表现为单侧浓聚(图1)。

图1 低磷骨软化症骨显像(患者,男,56岁)

2.2 恶性肿瘤多发骨转移骨骼受累部位及骨显像特点

2.2.1 受累部位

以脊椎、骨盆受累最为常见,19例(95.0%)脊椎及骨盆受累,18例(90.0%)肋骨受累,11例(55.0%)四肢骨受累(10出现股骨受累),10例(50.0%)颅骨受累,7例(35.0%)胸骨受累,5例(25.0%)肩胛骨受累,1例(5.0%)锁骨受累。

2.2.2 骨显像特点

病灶多为核素分布浓聚,也可出现核素分布稀疏灶,病灶分布于脊椎、骨盆、肋骨、四肢骨、颅骨、胸骨等部位,但膝关节、踝关节等未见受累,病灶分布无规律,病灶大小及浓聚强度不一,可呈点状、条索状、团块状核素浓聚,肋骨病灶常沿着肋骨走形呈条索状核素浓聚(图2)。

图2 恶性肿瘤多发骨转移骨显像(患者,男,45岁,前列腺癌)

2.3 2组一般资料比较

2组患者的年龄、性别、血钙水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。A组患者中17例ADV相关性低磷骨软化症均出现低尿酸血症,4例非ADV相关性低磷骨软化症尿酸水平均正常;B组患者尿酸水平均属于正常范围;A组尿酸水平明显低于B组,差异有统计学意义(P＜0.001)。A组患者有20例ALP水平出现升高,B组有12例出现ALP升高,A组ALP水平显著高于B组;且A组肌酐水平也显著高于B组,差异均有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 2组一般资料比较

2.4 尿酸、ALP鉴别低磷骨软化症与恶性肿瘤多发骨转移的ROC曲线分析

尿酸、ALP单项检测对低磷骨软化症与恶性肿瘤多发骨鉴别诊断的ROC曲线下面积分别为0.860、0.865,临 界 值 分 别 为171.0μmol·L-1、208.5 U·L-1。联合检测的ROC曲线下面积为0.924(95%CI:0.841～1.000),敏感度为85.0%,特异度为95.2%。见表2。

表2 尿酸、ALP检测ROC曲线分析

3 讨论

低磷骨软化症好发于成年人,本研究组患者平均年龄为53岁,与既往文献报道基本一致[1-2]。低磷骨软化症根据病因可分为遗传性、散发性、药物性、肿瘤性四类[3],ADV是药物导致低磷骨软化症较为常见的病因,ADV可以抑制乙型肝炎病毒复制,被广泛用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗。然而,在最近几年有越来越多关于ADV肾毒性和诱发低磷骨软化症不良事件的报道,其机制主要与肾小管上皮细胞膜人类阴离子转运蛋白1过度表达或多重耐药相关蛋白的低表达有关,可导致肾近曲小管的药物浓度明显升高,造成线粒体功能受到抑制,进而引起近曲肾小管重吸收功能障碍,出现低磷血症[4]。长期低磷血症可导致骨骼矿化障碍即骨软化症的发生。ADV引起的低磷性骨软化症的症状是可逆的[5],停药后骨痛、关节痛和疲劳等临床症状将逐渐消失。肿瘤相关性低磷骨软化症是一种罕见的副肿瘤综合征,由致病肿瘤分泌成纤维细胞因子23(FGF-23),抑制肾小管重吸收磷,增加尿磷排泄而引起,从而导致磷酸盐的流失[6]。肿瘤多为良性,生长缓慢,主要来源间叶组织,肿瘤发病部位主要集中在头部和四肢的骨和软组织,JIANG等[7]报道的287例肿瘤相关性低磷骨软化症患者中肿瘤大多数位于下肢(59.6%),其次是颅面区域(24.0%),躯干(9.4%)和上肢(6.9%)。

全身骨显像对病灶灵敏度高及能进行全身骨骼系统检查,是评估骨软化症的一种极好的检查手段[8]。全身骨扫描可显示典型的骨软化症征象,即下颌骨增宽、佝偻病性串珠征、胸骨领带征、假性骨折和突出的膝骨骺,表明其本质上属于代谢性骨病[9]。但上述征象缺乏特异性,下颌骨增宽、骨折征象也可见于原发性甲状旁腺功能亢进,肋软骨连接处串珠征和胸骨领带征也非特异性,可见于肾性骨营养不良患者。本研究骨扫描显示,低磷骨软化症主要表现为双侧肋骨的假性骨折征象,即双侧多根肋骨点状核素分布,浓聚程度基本一致;长骨的核素浓聚,主要表现在股骨近端、膝关节、踝关节处,可表现双侧对称核素浓聚,也表现单侧核素浓聚。骨软化引起的不全性骨折的常见分布,主要在肋骨和股骨,可引起与多发骨转移相混淆。恶性肿瘤多发性骨转移主要表现全身多发无规律、形态不一的核素浓聚灶,多累及脊椎与骨盆,较少累及四肢远端,而与骨转移相反,在骨软化症中,由于负重的原因,常常在双侧膝关节及踝关节处观察到核素浓聚,因此可为两者的鉴别提供一定的参考。虽然肿瘤性骨软化症与其他病因引起的骨软化症(包括吸收不良、肾功能衰竭和维生素D缺乏)骨显像影像学表现相似[9-11],但骨显像对肿瘤性骨软化症寻找肿瘤的位置有一定的帮助,有研究[12]表明,在23.1%的肿瘤性骨软化症患者中,骨显像中肿瘤部位出现核素摄取浓聚,尤其当颅骨、四肢出现异常核素浓聚时应排外肿瘤部位的可能。软组织中磷尿间充质干细胞可摄取示踪剂99mTc-MDP,因此发生在软组织中的肿瘤病灶,也可出现核素摄取浓聚。

血清ALP主要来源于肝脏和骨骼,当成骨细胞增殖活跃时可引起血清ALP的增高,因此其可作为骨代谢活跃程度的一项生化指标[13],本研究21例低磷骨软化症患者中20例出现ALP水平的升高,而恶性肿瘤多发骨转移中有12例患者出现ALP升高,低磷骨软化组ALP水平高于多发骨转移组说明了低磷骨软化组骨代谢活性高于多发骨转移组患者,本研究发现当ALP值为208.5 U·L-1时,对于鉴别低磷骨软化和多发骨转移有较高的敏感度和特异度,分别为86.0%和85.0%。据报道,血清尿酸水平与骨量和骨转换有关,与绝经后妇女的骨量呈正相关,与骨转换率和椎骨骨折患病率呈负相关。此外,血清尿酸抑制破骨细胞生成并减少破骨细胞前体中活性氧的产生,表明血清尿酸作为抗氧化剂可能对骨代谢有益[14]。本研究显示17例ADV相关性低磷骨软化症均出现低尿酸血症,4例非ADV相关性低磷骨软化症尿酸水平均属于正常范围。虽然ADV引起的骨软化症的生化表现与其他病因引起的骨软化症相似,伴有高碱性磷酸酶、低磷血症和高骨转换标记;但低尿酸血症、代谢性酸中毒、非糖尿病性糖尿和蛋白尿等范可尼综合征和肾毒性的表现是ADV(以及一些其他抗病毒药物)药物引起的低磷血症性骨软化所特有的[15]。本研究组恶性肿瘤多发骨转移组患者尿酸水平均属于正常范围,骨软化组患者尿酸水平明显低于恶性肿瘤多发骨转移组患者。经ROC曲线分析得出,尿酸检测对低磷骨软化症与恶性肿瘤多发骨鉴别诊断的ROC曲线下面积为0.86,提示当尿酸＜171.0μmol·L-1时应考虑低磷骨软化症。另外,尿酸、ALP联合检测对两者的鉴别诊断ROC曲线下面积可达0.924,能提高鉴别诊断效果,具有更高的应用价值。因此尿酸、ALP检测对两种疾病的鉴别有一定价值。

低磷骨软化症罕见,主要表现全身部位疼痛,恶性肿瘤骨转移也出现疼痛症状,且两者在全身骨显像均可出现全身多部位的核素浓聚灶,虽然两者在骨显像上有各自的特点,但有时鉴别仍有一定困难。本研究显示,相对于多发骨转移而言,骨软化症组患者ALP水平较高、尿酸水平较低,特别是ADV相关性低磷骨软化症尿酸水平明显低于骨转移组。因此结合患者病史、ALP、尿酸水平对两者的鉴别诊断具有一定的价值。