基于肺肠同治理论探讨宣白承气汤治疗慢性阻塞性肺疾病作用机制研究进展

陈玉梅

基于肺肠同治理论探讨宣白承气汤治疗慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)患者成为近年来研究热点，COPD患者的发病人数逐年增加，发病率升高，吸烟仍是COPD患者重要危险因素，宣白承气汤证实在改善COPD患者临床症状及预后有着不错临床疗效。因此，进一步探索宣白承气汤的作用机制是十分重要的。同时便于构建中医学与现代医学间的关系，更便于临床方面进行推广，本文从宣白承气汤出发，基于“肺肠同治”理论指导下，通过综述宣白承气汤的相关化学成分和药理作用，以及宣白承气汤的现代研究机制角度，对宣白承气汤治疗COPD作用机制进行综述，为研究宣白承气汤的合理应用提供新途径。

1 宣白承气汤来源

宣白承气汤来源于《温病条辨·中焦》，对应方药的组成：生大黄3钱、生石膏5钱、瓜蒌皮1钱5分，杏仁2钱。石膏清热宣透肺气，杏仁能够宣肺止咳，而对应的瓜蒌皮则能够清热化痰、润肺止咳，这三者统称为“宣白”，就是宣通肺气；而对应的大黄则具有通腑泄热功能，荡涤肠胃，乃“承气”，谓承顺腑气，合白虎、承气于一方，诸药合用，共奏通腑化痰、清热定喘之功，是脏腑并治的经典方剂，既宣通肺气，又承顺腑气，痰热得清，咳喘可止，故名宣白承气汤。

“宣白”应为宣通肺气之意；“承气者”，承胃腑下降之气，即宣通肺气与通降腑气同用，“脏腑合治”同施，肺肠同治[1]。宣白承气汤为治疗阳明温病肺气失宣，兼见腑气不降经典方，是“脏腑合治”最常用的代表方。原为吴氏治疗温病应下失下，而见邪热炽盛，痰涎壅滞，肺气郁而不降所创，取白虎，承气二方之意变制而成，一宣肺气之痹，一清肠腑热结，组方精简，配伍得当，如吴鞠通曰：“以杏仁、石膏宣肺气之痹，以大黄逐肠胃之结，此脏腑合治法也”。本方主要治疗阳明温病肺热腑实证，症见潮热、痰涎、喘促、便秘、苔黄燥或黄滑，脉右寸实大。其组方构成为肺肠同治常用方剂。

2 肺肠同治理论

肺肠同治理论来源是肺脏与肠腑的相应关系，最早见《灵枢·本输》，云：“肺合大肠，大肠者，传道之腑”，此即为“肺与大肠相表里”理论基础之源，因此肺与大肠具有相关性[2]。肺与大肠通过经络相连，生理功能相互配合，病理变化相互影响，治疗上则应注重二者的关系，通过合理用药达到脏腑合治的目的，因此肺肠同治在治疗肺系疾病中具有优势性。

肺与大肠经络相连，肺为脏属阴，大肠为腑属阳，即手太阴肺经属肺络大肠、手阳明大肠经属大肠络肺，两者相为表里；肺与大肠生理功能相互配合即肺气的肃降作用下达于大肠，助大肠传导糟粕而出，通利大便。肺司呼吸，肺气以清肃下降为顺。大肠为六腑之一，六腑以通为用，以降为顺，肺与大肠之气化相通，故肺气降则大肠之气亦降，大肠通畅则肺气亦宣通。肺气和利，呼吸调匀，则大肠腑气畅通。反之，大肠之气通降，肺气才能维持其宣降之性；肺与大肠病理上相互影响，若肺脏受邪，肺之宣肃失调，肺气壅滞，不能肃降，气津不下达，则腑气不通，肠燥便秘，因此肺肠关联密切，治疗上常常肺肠同治。

3 COPD从肺肠论治的研究结果

COPD以持续呼吸症状和气流受限为特征，与肺对有害气体或有毒颗粒的异常炎症反应有关，可伴有气道高反应性，是一种常见、可预防和治疗的特异性疾病。“通利大肠”可以通腑泄热，使肺气宣降，腑气畅通，痰热得清，咳喘可止。

近年来有研究发现“从肺肠论治”角度治疗COPD有显著临床疗效，李长清[3]研究发现通利大肠法可治疗痰热郁肺型COPD患者，显著改善患者的肺功能指标，进一步降低患者咳嗽咳痰症状；另外，“肺肠同治”法能通过减轻COPD患者受累器官损害、增强自身免疫力，提高患者的自我恢复能力。鲁尔旦等[4]研究认为肠道微生态失衡引起的免疫应答损伤、内毒素释放、细菌移位等也会导致COPD的发生发展，运用“肺肠同治”法治疗COPD可能是通过调节肠道菌群失衡等机制来改善COPD患者的临床症状。吴孟珊等[5]运用Meta分析证实肺肠同治在治疗COPD急性加重期上疗效显著，可提高临床疗效，改善患者肺功能指标及血气分析结果，较单纯西医治疗具有优势性。董玉红等[6]在“肺肠同治”理论指导下，运用艾盐包热熨治疗COPD急性加重期，可显著降低患者的中医症状评分，改善患者的生活质量，尤其是便秘症状评分较治疗前显著下降。何檀林[7]基于肺肠同治理论，探讨宣白承气汤合桑白皮汤对COPD急性加重期患者的临床疗效，结果发现，基于肺肠同治理论指导下的COPD患者，治疗后临床症状、肺功能明显改善，促炎性指标下降、氧合进一步提高。此外，曾焕清[8]、杨彦斌等[9]学者同样证实了肺肠同治在改善COPD患者生化指标及免疫功能上疗效显著，值得在临床推广使用。因此，以肺肠同治理论为指导治疗COPD临床疗效显著。

4 宣白承气汤治疗COPD作用机制

4.1 从宣白承气汤单味药药理作用探讨宣白承气汤广泛应用于治疗肺系疾病，“承顺胃气”以“宣肺”的生物学机制与调节肺组织氧化/抗氧化失衡、黏液高分泌、黏膜免疫、气道重构、炎症反应、神经肽分泌等密切相关[10]。现代药理显示，宣白承气汤能抑制炎性反应，并维持促炎因子与抗炎因子在一定的平衡状态，还可以促进肠蠕动，减少肠毒素的吸收，提高机体免疫力，调节体温中枢[7]。大黄、杏仁、瓜蒌皮均有较强的抗炎抗菌作用，生石膏有退热的功效；大黄、生石膏、杏仁均能增强机体免疫，杏仁和大黄具有通便功效，全方具有抗菌、抗炎、退热、增强免疫、化痰，止咳平喘，通便之功，在治疗COPD中发挥重要作用。见表1。

表1 宣白承气汤单味中药“肺肠同治”相关化学成分和药理作用

4.2 从宣白承气汤现代作用机制探讨

4.2.1 抑制氧化应激反应宣白承气汤行通腑泻下法可改善COPD患者呼吸功能及氧合指数，抑制炎症反应，作用机制可能与有效增强超氧化物歧化酶活性，增加抗氧化能力，同时降低氧自由基生成有关[25]。另一方面从宣白承气汤治疗新冠肺炎[26]的抗炎角度可以看出宣白承气汤的主要活性成分作用于COPD患者多个靶点以发挥抗炎作用,说明药物活性成分经过多种蛋白功能,涉及的多条通路和生物进程与炎症相关性比较大,进一步体现宣白承气汤可能是通过其抗炎作用，抑制氧化应激反应发挥疗效。

4.2.2 保护肠上皮机械屏障肠上皮细胞间的连接包括紧密连接、黏附连接、桥粒和缝隙连接，其中紧密连接是肠黏膜机械屏障的重要组成部分。当机械屏障遭到破坏时，细菌和毒素则通过肠壁进入肠淋巴结、血液、肝、脾等器官，发生肠道菌群易位。宣白承气汤可保护肠上皮机械屏障，可能与其降低炎症反应，改善Occludin蛋白，维持肠上皮细胞紧密连接有关[27],对于COPD患者来说，长期炎症反应引起肠上皮内环境紊乱，肠上皮细胞引发变态反应，COPD的炎症作用于肠道淋巴结，引发菌群失调，宣白承气汤可进一步改善肠道内环境，保护肠上皮，发挥机械屏障作用[28]。

4.2.3 减轻内毒素宣白承气汤可通过调节促炎因子与抑制因子之间的平衡来改善患者呼吸力学，全方及其类方能减轻内毒素致COPD患者肺组织损伤，作用机制可能与降低内毒素致ALI, MD-2 mRNA、MyD88蛋白及mRNA的表达有关[29]。苏中昊等[30]采用尾静脉注射脂多糖(LPS)复制ALI雄性Wistar大鼠模型，探讨宣白承气汤对LPS诱导的ALI大鼠肺组织脂多糖结合蛋白和Toll样受体4(TLR4)mRNA表达的影响，发现宣白承气汤组大鼠肺组织病理改变轻于模型组，脉细支气管轻度间质性炎症，证明该方及其类方对肺损伤的保护作用与降低肺组织TLR4 mRNA和蛋白表达有关；也有可能与降低CD14和NF-κB mRNA的表达有关[31]。因此宣白承气汤可通过减轻COPD患者内毒素以发挥治疗作用。

4.2.4 对肠源保护中医学认为“肺与大肠相表里”“肺经节制不行，大肠传送失职”，肠道功能受损是多器官功能障碍综合征发生的重要环节，是多器官功能衰竭的原动力或者启动环节[32]，尤其是COPD患者，通气血流比例失调与弥漫障碍共同作用，导致换气功能发生障碍。通气和换气障碍引起缺氧和二氧化碳潴留，发生低氧及高碳酸血症，最终引发呼吸衰竭[33]。P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路(P38MAPK)的大量激活是导致呼衰的重要机制。宣白承气汤的“宣肺通腑”法可以通过抑制小肠组织的P38MAPK信号通路，进而减少炎症介质肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的释放，体现宣、清、透、下法的治疗原则，发挥保护肠源，抑制呼吸衰竭的作用[34]。

4.2.5 调节肠道菌群“肠-肺轴”指生理病理上肠道和肺部通过微生物、免疫功能可实现双向影响和调节，COPD患者发生肠道菌群失调比例极高。COPD常伴不同程度的阳明腑实证，治疗上使用泻下药配合清热解毒药攻下肠中积滞的糟粕、降解肠内毒素抑制炎症反应的发生、解除肠道麻痹、增强肠道功能、促使肠道内细菌的排除、恢复肠内菌群稳态、防止肠道有害细菌的再度繁殖，从致病根源上解除对肺组织的损害。有研究表明，给予COPD模型大鼠通下肠腑的中药或在治肺的同时给予通下肠腑的中药，均对COPD模型大鼠失衡的氧化/抗氧化程度有良好的改善。宣白承气汤的“肺病治肠”法通过抑制肠道内炎症反应、修复胃肠黏膜和调解肠道菌群来调节肠的功能状态、调节失衡的肠道菌群来达到治肺病的目的[35-37]。

5 总结

宣白承气汤方中生大黄泻热通便、祛瘀解毒；生石膏清泻肺热；瓜蒌皮利气宽中、清肺化痰；苦杏仁宣肺止咳平喘，诸药合用，共奏清热化痰、通肺平喘之效，使肺宣降，腑气畅通，痰热得清，咳喘可止，同时辨证加减其他中药，可起到对症治疗的作用。中医学理论认为“肺主气宣降”，同时肺与大肠也紧密联系，两者相互影响。现代药理研究显示，大黄能消除氧自由基，降低肺部内源性-氧化氮水平，减少内毒素，抑制炎症反应，降低白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等因子表达；苦杏仁中所含苦杏仁苷具有镇静、抗炎作用；瓜蒌皮中提取物能抑菌、抗炎和祛痰；石膏有消炎敛疮、镇痛抑菌用。

大量研究表明，宣白承气汤可明显改善COPD患者的临床症状、感染指标及血流动力学指标，提高免疫功能，增强抗病能力，减轻炎症反应，缩短机械通气时间，降低住院时间及费用。宣白承气汤这种作用机制与抑制氧化应激反应、保护肠上皮机械屏障、减轻内毒素、保护肠源、调节肠道菌群密切相关。但仍需进一步双盲、大样本的临床研究及基础研究对作用机制进一步深入探讨。