植生拉乌尔菌致血流感染并中枢神经系统感染1 例并文献复习

潘 娟， 吴 俊， 叶 超， 钟 菁， 聂 格， 张 旭， 李足意， 周玲芝， 李 晨，王春江

作者单位：1. 浏阳市中医医院药学部，湖南浏阳 410300；*肿瘤血液病科；**检验科；

2. 长沙市第三医院药学部；

3. 中南大学湘雅三医院药学部。

植生拉乌尔菌隶属肠杆菌目，通常情况下，它是一种条件致病菌，临床感染并不常见。本文报道分析浏阳市中医医院1 例植生拉乌尔菌致血流感染并中枢神经系统感染患者的诊治过程，并复习国内外相关文献，以提高临床对该菌所致疾病的认识和诊治水平。

1 临床资料

患者男，41 岁，因“胸腺神经内分泌瘤综合治疗4 年余，发热伴乏力加重1 d”于 2020 年3月10 日入院。之前予以EP 方案化疗（依托泊苷0.18 g 第1～3 天+顺铂45 mg 第1～3 天）数次，化疗后肿瘤未控，并先后予以依维莫司、索凡替尼、舒尼替尼治疗。2019 年11 月8 日行埋入式椎管内镇痛药物输注港植入术（蛛网膜下腔持续镇痛泵）。有2 型糖尿病史4 年余，使用重组甘精胰岛素26 U 睡前+谷赖胰岛素18 U 三餐前皮下注射，血糖控制欠佳。无吸烟、饮酒史，否认外伤史，无污水、污土接触史。

入院查体：体温39.5℃，脉搏123 次/min，呼吸22 次/min，血压167/119 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神清，精神极差；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音；心音正常，双下肢及双上肢轻度浮肿；左侧季肋部可见一干洁敷料，左季肋部可扪及一连接椎管内镇痛药物输注港，腰椎棘突可扪及一约蚕豆大小突出包块，质软。

诊治经过：入院后完善各相关检查，血常规外周血白细胞计数（WBC） 8.72×109/L，中性粒细胞占比0.971，C 反应蛋白（CRP） 156.85 mg/L；考虑患者高热，且血象、CRP 偏高，行双侧血培养、尿培养和椎管内输注港处抽取的脑脊液培养，治疗上予以胰岛素注射液泵入控制血糖、头孢哌酮-舒巴坦（1 ∶1）2 g 每8 小时1 次经验性抗感染治疗。3 月11 日患者仍反复发热，热峰39.6 ℃，血培养报阳（革兰阴性杆菌），考虑菌血症，调整抗生素为亚胺培南-西司他丁500 mg 每8 小时1次。脑脊液常规为外观无色浑浊，潘氏试验弱阳性，细胞总数7 570×106/L，WBC 6 570×106/L；脑脊液生化为氯119 mmol/L，蛋白786.0 mg/L，葡萄糖4.07 mmol/L。3 月12 日患者发热（热峰38.0 ℃），复查血常规WBC 6.89×109/L，中性粒细胞占比0.911，CRP 135. 80 mg/L，降钙素原（PCT） 3.8 μg/L。3 月13 日患者精神稍好转，但仍有低热（37.5 ℃），尿培养(3 月10 日送检)示无菌生长，双侧血培养和脑脊液培养(3 月10 日送检)均示植生拉乌尔菌（VITEK-2 鉴定），对阿莫西林-克拉维酸钾、哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、头孢曲松、左氧氟沙星等敏感。考虑到患者所置的椎管直通颅内，且亚胺培南可导致中枢神经系统的不良反应，抗菌药物调整为美罗培南2 g 每8 小时1次抗感染。3 月19 日患者未再发热，血常规为中性粒细胞占比0.784，CRP 16.02 mg/L，PCT 0.12 μg/L，脑脊液常规为外观无色清亮，潘氏试验弱阳性，细胞总数110×106/L，WBC 104×106/L；脑脊液生化为氯122 mmol/L，蛋白744 mg/L，葡萄糖3.42 mmol/L，脑脊液培养示植生拉乌尔菌，患者感染症状明显好转，抗菌药物调整为头孢曲松2 g 每天1 次。3 月24 日血常规中性粒细胞占比0.854，CRP 10.68 mg/L，脑脊液培养无菌生长。4 月4 日，患者抗感染治疗25 d，体温正常，精神状态可，复查血常规、CRP、PCT 等均正常，准予出院。住院期间血压、血糖控制良好，肝肾功能、凝血常规等实验室检查无异常。出院诊断：胸腺神经内分泌瘤综合治疗后多处转移、血流感染、中枢神经系统感染、糖尿病分型待定（神经内分泌肿瘤相关？）、继发性高血压。出院后随访3个月，患者无发热，精神状态良好。

2 文献复习

以“植生拉乌尔菌”为主题词检索万方、维普和中国知网数据库，以“Raoultella planticola”为主题词检索PubMed 数据库，检索时间截至2021 年6 月30 日。收集临床资料较为齐全的文献，排除综述类、资料不全、重复发表的文献，最终共纳入63 篇文献67 例病例[1-62]。逐篇阅读文献，收集患者年龄、性别、危险因素或基础疾病、感染部位、标本来源、临床诊断及表现、治疗和预后等相关资料进行总结分析。

67 例植生拉乌尔菌感染患者中，男性40 例（59.7%），男女比1.48 ∶1；患者年龄1 月龄～92岁，平均53 岁，其中儿童10 例 （14.9%），中青年（18～59 岁）21 例 （31.3%），老年人 （≥60 岁）36 例 （53.7%）。70.1%患者（47/67）伴有HIV 感染、恶性肿瘤、糖尿病、肾功能不全、高血压、慢性阻塞性肺疾病、心脏病、类风湿关节炎等1种或多种基础疾病，3.0%（2/67）患者有烧伤史，50.7%（34/67）患者有海鲜食用史、质子泵抑制剂或免疫抑制剂使用史、侵袭性诊疗或操作史、污水/土接触史等诱发因素，推测植生拉乌尔菌感染属于机会性感染。植生拉乌尔菌感染可累及全身各个部位，部分患者可同时出现多部位受累。文献检索的 67 例患者中，血流感染28 例（最常见的原发感染部位为肝胆系统和肺部，分别有9 例和6 例，具体原发感染部位分布见表1），胆道感染9 例（其中胆管炎6 例、胆囊炎3 例），尿路感染9 例，下呼吸道感染7 例，皮肤软组织感染5 例，腹膜炎4 例，骨及关节感染、手术部位感染和结膜炎各3 例，前列腺炎、肝脓肿和导管相关感染各2 例，鼻窦炎、阑尾炎、口腔黏膜炎、胰腺炎和结肠炎各1 例，其中存在2 个及以上的多部位感染者15 例。临床表现无特异性，其中以发热最为常见，占53.7%（36/67）；尿路感染者中临床表现多为发热（5 例）、排尿困难（4 例）、尿频尿急（2 例）；下呼吸道感染患者主要表现为发热（4 例）、咳嗽（4 例）、呼吸困难（5 例），部分可出现低氧血症或呼吸衰竭。

表1 28 例植生拉乌尔菌血流感染的原发感染部位分布Table 1 Source of Raoultella planticola bloodstream infection in 28 patients

67 例文献报道病例均通过病原学检查明确诊断，其中血培养28 例，分泌物培养13 例，尿培养11 例，痰培养6 例，胆汁培养、腹腔液培养各4 例，气管吸出物培养2 例，坏死组织培养、前列腺培养、关节腔液培养、腹膜透析液培养、骨培养和导管尖端培养各1 例。

除1 例慢性鼻窦炎急性发作患者采用中医药治疗外，其他66 例患者均使用了抗菌药物进行治疗。植生拉乌尔菌感染的抗菌药物治疗方案以青霉素类及其酶抑制剂、第三和第四代头孢菌素类、碳青霉烯类等β 内酰胺类为主，占80.6%（54/67），部分采取联合用药，其他治疗药物包括环丙沙星（12 例）、左氧氟沙星（9 例）、替加环素（4 例）、呋喃妥因（2 例）、多黏菌素（2 例）、妥布霉素（1 例）、磷霉素（1 例）等。59 例报道有具体用药时间，抗菌药物应用时间长短不一（5 d～3 个月），平均疗程为19.7 d。其中疗程在1 周内患者9 例，1～2 周23 例，2～3 周13 例，3 周及以上14 例。植生拉乌尔菌感染预后较好，59 例（88.1%）患者经相关治疗后好转或痊愈；8 例患者（12.1%）死亡，其中7 例患者罹患基础疾病或免疫功能受损（5 例恶性肿瘤患者，1 例烧伤患者，1 例肝硬化患者）。

3 讨论

植生拉乌尔菌是一种需氧、无动力、有荚膜的肠杆菌目革兰阴性菌，广泛存在于水、土壤和植物等外界环境中，还可在人体上呼吸道和胃肠道定植。植生拉乌尔菌原名植生克雷伯菌，归入克雷伯菌属，后发现16S rRNA 和rpoB序列基因与克雷伯菌属不一致，于2001 年建立拉乌尔菌属，并将其归入该属，更名为植生拉乌尔菌[63]。由于植生拉乌尔菌与克雷伯菌属具有紧密的亲缘性，且两者均含有I 型菌毛和甘露糖敏感性血细胞凝集素，这些毒力因子在致病过程中作用相似，因此两者的致病特点以及疾病谱非常相似[64]。植生拉乌尔菌与克雷伯菌属易混淆可能是导致植生拉乌尔菌在临床标本中检出率低的重要原因，其流行性往往被临床低估。

不同于肺炎克雷伯菌易引起呼吸道感染和泌尿道感染[65]，植生拉乌尔菌更易引起血流感染。Demiray 等[66]回顾性分析了某医院4 年间植生拉乌尔菌感染的42 例病例，最常见的感染类型是血流 感 染（24 例，57.14%）， Ponce-Alonso 等[67]对西班牙某医院2011—2014 年11 例拉乌尔菌血流感染病例进行了回顾性分析，发现该菌引起的血流感染具有胆道趋向性，与本文结果基本相符。此外，植生拉乌尔菌具有hdc基因，能编码组氨酸脱羧酶，将组氨酸变成组胺。当食用贮存不良或未煮熟的富含组氨酸的海鲜时，可能导致鲭鱼中毒[68]，出现急性面部潮红、恶心、呕吐、腹泻、荨麻疹和广泛性瘙痒等症状，一般数小时后可缓解。

植生拉乌尔菌是条件致病菌，临床感染并不常见。自1984 年Freney 等[62]报道了第1 例植生拉乌尔菌感染引起败血症的病例以来，植生拉乌尔菌感染的病例偶有报道。但近6 年来，文献报道的植生拉乌尔菌感染的频率有所增加，已成为一个新兴的感染病原菌。植生拉乌尔菌感染的危险因素包括侵袭性手术或操作（如内窥镜检查、留置导尿管等）、年龄（包括早产儿和新生儿）、重症监护病房入住时间长、长期抗生素治疗和免疫功能低下状态（如糖尿病或正在接受化疗的癌症患者）[69]。食用海鲜[25，48，52]、接触污水/土壤[15]后感染的病例也有报道。本例报道的患者患有胸腺神经内分泌瘤（正在接受化疗）、2 型糖尿病，免疫力极差，易导致人体内定植的植生拉乌尔菌繁殖、侵袭；且患者4 个月前曾行埋入式椎管内镇痛药物输注港植入术，侵袭性操作加剧了这一致病过程。

由于染色体编码的A 类β 内酰胺酶的过度表达，植生拉乌尔菌对氨苄西林天然耐药[70]。除氨苄西林外，植生拉乌尔菌通常对大多数抗生素都很敏感，青霉素类及其酶抑制剂、第三和第四代头孢菌素、喹诺酮类以及碳青霉烯类抗菌药物是治疗该菌的主要药物，临床治疗时可根据患者状况、感染部位及药敏结果选择最佳抗菌药物。

近年来，研究先后发现了携带blaKPC-2[41，60，71]和blaKPC-3[60]、blaIMP-8[47]、blaOXA-48[10，66]、blaNDM-1[72]以及blaIMP-4和产ESBL 基因CTX-M3、SHV-12[73]等耐药基因的植生拉乌尔菌。在上述基因介导下，植生拉乌尔菌对碳青霉烯类等多种抗菌药物产生耐药性。上述基因多位于质粒或转座子上，易在不同肠杆菌目细菌间传播和转移[35]。截至目前已报告的8 例耐碳青霉烯类的植生拉乌尔菌感染病例[6，10，13，41，47，60]中，75.0%（6/8）患者免疫功能低下（4 例恶性肿瘤患者、1 例肝硬化患者、1 例烧伤患者），75.0%（6/8）接受了碳青霉烯类抗生素治疗。尽管患者的基础疾病可能影响治疗结局，但耐碳青霉烯类的植生拉乌尔菌感染似乎与不良预后相关，62.5 %（5/8）患者死亡。

植生拉乌尔菌是一种罕见的引起人类感染的细菌，国内对该菌的报道较少，但国外文献报道较多，且其检出率和感染率呈上升趋势。该菌正成为一种潜在的新兴病原体，免疫功能低下患者易感，侵袭性操作增加该菌感染风险。植生拉乌尔菌通常对大多数抗生素都很敏感，但临床已分离到耐碳青霉烯类的植生拉乌尔菌，需引起重视。