CHA2DS2-VASc评分与中国非瓣膜性心房颤动患者脑卒中发生风险相关性的Meta分析

孟华，苏馨雅，陆雯雯，王兴甜，梁沛枫

非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）指没有瓣膜性心脏病的心房颤动，其是脑卒中的独立危险因素。2010年欧洲心脏病协会提出CHA2DS2-VASc评分，并在瑞典心房颤动队列研究中证实其可有效评估脑卒中发生风险［1］。《中国脑卒中防治指导规范（2021年版）》［2］推荐，使用CHA2DS2-VASc评分对NVAF患者脑卒中风险进行分层以指导抗栓治疗，但是该评分的大多数证据来源于西方人群，脑卒中发生风险可能存在种族差异，故CHA2DS2-VASc评分对中国NVAF患者脑卒中发生风险的预测价值仍需要更多证据支持。本研究旨在对应用CHA2DS2-VASc评分评估中国NVAF患者脑卒中发生风险的文献进行系统综述，以期为中国NVAF患者预防脑卒中的发生提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究对象为中国NVAF患者，中文或英文文献；（2）研究类型为队列研究或病例对照研究；（3）队列研究结局指标为脑卒中发生率；（4）可获取基线资料；（5）组间具有可比性。

1.1.2 排除标准 （1）研究对象为其他类型心房颤动患者文献；（2）观察终点为脑卒中死亡文献；（3）综述、会议论文；（4）不可获取全文或重复文献；（5）无法提供有效数据文献；（6）质量较差文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、Embase数据库，检索时限从建库至2022-03-10。同时，追踪参考文献并检索搜狗学术、百度学术中符合纳入与排除标准的相关文献。中文检索词为：心房颤动、房颤、心房纤颤、脑卒中、中风、脑梗死、脑出血、脑血管病、CHA2DS2-VASc；英文检索词为：atrial fibrillation、stroke、hemorrhage、ischemic、incidence、CHA2DS2-VASc。以PubMed为例，检索式为：（（（（（（atrial fibrillation［MeSH Terms］） OR （atrial fibrillation［Title］）） AND （stroke［Title］）） OR（hemorrhagic［Title］）） OR （ischemic［Title］））AND （CHA2DS2-VASc［Title/Abstract］）） AND（china［Affiliation］）。采用主题词与自由词相结合的检索方法。

1.3 文献筛选、资料提取 由两名研究者按照文献纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，并进行交叉核对，意见不一致时先相互商量决定，若仍不能达成一致，由第3名研究者共同讨论协商裁定。使用自制电子表格提取资料，队列研究包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、CHA2DS2-VASc评分、随访时间、脑卒中发生率、是否使用抗凝剂；病例对照研究包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、CHA2DS2-VASc评分。

1.4 文献质量评价 文献质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［3］进行评价，包括研究人群选择（4分）、组间可比性（2分）及暴露因素或结果测量（3分）3个方面，满分9分，≥7分为高质量文献，5～6分为中等质量文献，＜5分为质量较差文献。

1.5 统计学方法 使用Rstudio中“meta”“metafor”程序包进行数据分析与制图。对于偏态数据，均数的估算：当n＞25，用中位数进行估计；标准差估算，当25＜n≤70，SD≈（Q3-Q1）/4，当n＞70，SD≈（Q3-Q1）/6［4］，合并效应量为加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI；对于等级资料，以病例组、对照组的总例数、CHA2DS2-VASc分级例数为统计量，合并效应量为OR值及其95%CI。若I²＜50% 且P＞0.10，采用固定效应模型进行 Meta分析；若I²＞50% 或P＜0.10，采用随机效应模型进行 Meta 分析。对于存在异质性的数据进行亚组分析，并绘制逐一剔除法的敏感性分析图。绘制剪补法附加轮廓线漏斗图［5］，其中P＞0.10、0.05＜P＜0.10、0.01＜P＜0.05、P＜0.01的区域分别为白色、灰色、深灰色和银灰色，虚心圆圈表示需要增补的研究；使用定量方法分析发表偏倚，其中异质性大的等级数据使用Thompson检验，连续型数据使用Egger检验［6-7］。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检索文献438篇，剔除重复文献119篇，阅读题目、摘要进行初筛，排除216篇，阅读全文进行复筛，排除53篇，最终纳入Meta分析的文献50篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征和文献质量评价 共纳入50篇［8-57］文献，包括15篇队列研究［8-22］和35篇病例对照研究［23-57］。队列研究共纳入105 081例NVAF患者，随访时间1.0～7.5年，其中4 364例发生脑卒中，脑卒中发生率为4.10%，见表1。病例对照研究总样本量为17 282例，其中发生脑卒中的NVAF患者4 498例，见表2。文献质量评价结果显示，16篇为高质量文献［8-14，16，18-22，47，50，55］，34篇为中等质量文献［15，17，23-46，48-49，51-54，56-57］。

表1 纳入队列研究的基本特征和NOS评分Table 1 Basic features and NOS scores of the inclueded cohort studies

表2 纳入病例对照研究的基本特征和NOS评分Table 2 Basic features and NOS scores of the inclueded case-control studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 连续型资料 CHA2DS2-VASc评分为连续型资料的文献共44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］，各研究间有统计学异质性（I²=100%，P=0），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，病例组CHA2DS2-VASc评分高于对照组，差异有统计学意义〔WMD=1.59，95%CI（1.34，1.83），P＜0.05〕。以研究类型进行亚组分析，12篇队列研究［8-10，13-15，17-22］间有统计学异质性（I²=98%，P＜0.01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，病例组CHA2DS2-VASc评分高于对照组，差异有统计学意义〔WMD=1.42，95%CI（1.07，1.76），P＜0.05〕；32篇病例对照研究［23-35，37-46，48-53，55-57］间有统计学异质性（I²=100%，P=0），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，病例组CHA2DS2-VASc评分高于对照组，差异有统计学意义〔WMD=1.65，95%CI（1.33，1.97），P＜0.05〕，见图2。

图2 病例组与对照组CHA2DS2-VASc评分比较的森林图（连续型资料）Figure 2 Forest plot for comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

2.3.2 分类资料 CHA2DS2-VASc评分为分类资料的文献共6篇［11-12，16，36，47，54］，各研究间有统计学异质性（I²=86%，P＜0.01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，病例组CHA2DS2-VASc评分≥2分者占比高于对照组，差异有统计学意义〔OR=3.03，95%CI（1.40，6.57），P＜0.05〕，见图3。

图3 病例组与对照组CHA2DS2-VASc评分比较的森林图（分类资料）Figure 3 Forest plot for comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

2.4 敏感性分析和发表偏倚 敏感性分析结果显示，CHA2DS2-VASc评分为连续型资料的44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］文献及CHA2DS2-VASc评分为分类资料的6篇［11-12，16，36，47，54］文献中，逐一剔除文献后Meta分析结果均无明显改变，表明本Meta分析结果可靠，见图4；漏斗图分析结果显示，各研究总体分布较为离散，见图5；Egger检验结果显示，CHA2DS2-VASc评分为连续型资料的44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］文献存在发表偏倚（t=-3.13，P=0.003），CHA2DS2-VASc评分为分类资料的6篇［11-12，16，36，47，54］文献不存在发表偏倚（t=-0.74，P=0.473）。

图4 病例组与对照组CHA2DS2-VASc评分比较文献的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis for literature of comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

图5 报道CHA2DS2-VASc评分与NVAF患者脑卒中发生风险相关性研究发表偏倚的漏斗图Figure 5 Funnel chart for publication bias of studies reporting the association between CHA2DS2-VASc score and stroke risk in NVAF patients

3 讨论

在临床上CHA2DS2-VASc评分被广泛推荐作为心房颤动患者脑卒中发生风险的预测工具，CHA2DS2-VASc评分越高，脑卒中发生风险也越高［58］。《中国脑卒中防治指导规范（2021年版）》［2］指出，CHA2DS2-VASc评分为1、2、9分时，脑卒中发生率分别为1.3%、2.2%、15.2%。在本研究纳入的队列研究中，脑卒中发生率最高达48.60%，该研究随访2年且研究对象使用抗凝剂；最低为3.30%，该研究随访7.5年，且研究对象未使用抗凝剂，上述两项研究结果差异巨大，可能与研究人群基础条件不一致有关。

CHA2DS2-VASc评分的主要作用是筛选真正低危、不需要抗凝治疗的心房颤动患者，从而避免过度抗凝治疗。根据CHA2DS2-VASc评分，NVAF患者可分为脑卒中低危风险（0分）、中危风险（1分）和高危风险（≥2分），其中伴有高危风险的NVAF患者应给予抗凝治疗，以减少脑卒中的发生［2］。一些大型研究和指南肯定了对于脑卒中高危风险（CHA2DS2-VASc评分≥2分）的NVAF患者进行抗凝治疗的价值，但对于CHA2DS2-VASc评分≤1分的NVAF患者进行抗凝治疗的获益和风险并未有明确的结论［12，59-60］。本研究Meta分析结果显示，病例组CHA2DS2-VASc评分高于对照组，病例组CHA2DS2-VASc评分≥2分者占比高于对照组，提示CHA2DS2-VASc评分与NVAF患者脑卒中的发生有关。

本研究的局限性：本研究纳入文献的异质性较高，即使以研究类型进行亚组分析，文献间的异质性仍较高。除发表偏倚外，还可能存在方法学差异，如研究对象的生物学差异、研究对象对量表内容的理解差异等。CHA2DS2-VASc评分为分类资料的文献数量较少，故未对CHA2DS2-VASc评分进行更详细的分层，在临床应用时需谨慎。

而如何发挥CHA2DS2-VASc评分的最大预测价值，仍需今后的研究进一步考虑：（1）限定研究对象为未接受抗凝治疗的患者，以避免结果的可靠性受到质疑；（2）区分研究对象的心房颤动类型，有研究显示，抗凝治疗可能不会使继发性心房颤动患者获益，且有较高的出血风险［61］；（3）有研究指出，CHA2DS2-VASc评分的预测能力并不理想［62］，故需要联合较为理想的生化指标，以更精准地指导风险预测与抗凝治疗；（4）得分结果进行细化汇总，以便更直观地分层分析不同CHA2DS2-VASc评分与NVAF患者脑卒中发生风险之间的关系。

综上所述，CHA2DS2-VASc评分与中国NVAF患者脑卒中的发生相关，尽管CHA2DS2-VASc评分实施简单方便、可操作性强，但对于脑卒中中低危风险人群的获益情况、评分预测效果还需继续探究。

作者贡献：孟华、梁沛枫进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，论文的修订；孟华、陆雯雯进行资料收集；孟华、苏馨雅进行资料整理；孟华撰写论文；孟华、王兴甜进行统计学处理；梁沛枫负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。本文无利益冲突。