同型半胱氨酸和血糖联合检测与脑卒中患病风险的相关性

梁书锋，栾恒钰，宋玉健，宋丽莎，李世铭，刘飞翔，戴锦杰，孙媛媛，陈 巧，晏 黎，卢 楠，衣志勇，赛晓勇

(1.解放军总医院研究生院统计学与流行病教研室,北京 100853;2.中共中央办公厅警卫局卫生保健处,北京 100017)

脑卒中是一种发病率高、复发率高、病死率高的危及患者生命的脑血管疾病，在全世界范围内其发病率居人类疾病的第3位[1]，而在我国脑卒中的发病率以每年8.3%的速度增长，已成为成年人致死和致残的首位原因，其伤残调整寿命年(disability adjusted life year，DALY)整体呈现明显上升态势[2]。脑卒中不完全是由单一危险因素引起，而是多种危险因素综合作用的结果，其早期识别、有效干预意义重大，全球脑卒中负担的90%可归因于所有可改变危险因素的综合影响[3]。国内外对脑卒中的高危因素研究较多[3-6]，但目前同型半胱氨酸和血糖对脑卒中的联合作用尚未见循证依据[3， 6-13]。为探讨同型半胱氨酸和血糖与脑卒中患病风险的相关性，本研究基于11严格配对的病例对照研究，探讨同型半胱氨酸和血糖联合作用对脑卒中的影响，旨在为脑卒中的一级防控提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用单中心、11匹配的回顾性调查研究，纳入2007年1月至2012年12月解放军总医院收治的患脑卒中或单纯腰椎间盘突出者7 802例，根据纳入和排除标准，筛选6 203例患者进行回顾性分析，严格质量控制，选择患脑卒中住院患者为观察组,单纯腰椎间盘突出患者为对照组，根据年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)进行11配对(年龄误差<1岁，BMI同分级)，进行1个月医疗记录及检查后，最终纳入1 364对观察组和对照组病例进行分析，研究对象在同期连续纳入以保证代表性，且均知情同意。脑卒中诊断标准：脑血管疾病的分类和诊断根据《国际疾病分类》(第11版)[14]，脑卒中诊断标准依据为同时满足CT检查确诊、本院病历确诊和经验丰富的神经科医生确认3个条件。观察组纳入标准：(1)符合脑卒中诊断标准；(2)有完善的医疗记录信息和相关检查数据。观察组排除标准：(1)临床检查与医疗记录不符者；(2)不愿意参与调查的患者。对照组纳入标准：(1)未患脑卒中及没有相关危险因素病史的腰椎间盘突出住院患者；(2)有完善的医疗记录和相关检查数据。对照组排除标准：(1)既往确诊有其他心脑血管疾病；(2)临床检查与医疗记录不符者；(3)不愿意参加调查的患者。

1.2 方法

1.2.1 纳入病例医疗记录的回顾性分析调查设计由神经内科和流行病学专家共同完成。患者临床特征资料来源于医疗记录，包括年龄、性别、病史、家族病史、身高、体质量、血压、血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸和空腹血糖水平等。现场调查由解放军总医院的15名临床医生和研究生完成，调查时间为2007年1月至2012年12月。所有调查员均经过解放军总医院副高级职称以上方法学专家考核，成绩合格后上岗，以保证一致的评估方法和调查程序。数据质量控制、医疗记录核查、数据管理和指标标准化由专人全程负责。

1.2.2 相关指标定义吸烟：根据世界卫生组织1984年定义，每天至少吸1支烟，持续时间≥1 a。饮酒：每周饮酒至少1次，持续时间≥1 a。BMI分级：根据中国成年人群数据正态分布，BMI 18.50～23.99 kg·m-2为正常，BMI<18.50 kg·m-2为偏低，BMI 24.00～27.99 kg·m-2为超重，BMI≥28.00 kg·m-2为肥胖。空腹血清同型半胱氨酸：5～15 μmol·L-1为正常，>15 μmol·L-1为增高。空腹血糖：3.9～6.1 mmol·L-1为正常，>6.1 mmol·L-1为增高。血脂异常：血清总胆固醇<3.1 mmol·L-1或>5.7 mmol·L-1，或血清三酰甘油<0.44 mmol·L-1或>1.70 mmol·L-1，或血清高密度脂蛋白胆固醇<1.0 mmol·L-1或>1.6 mmol·L-1，或血清低密度脂蛋白胆固醇>3.4 mmol·L-1。高血压：收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa )或舒张压≥ 90 mm Hg。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较共收集7 802份病历资料，其中有效病历资料6 203份，有效率为79.51%。删除缺失值，匹配1 364例脑卒中患者(观察组)和1 364例单纯腰椎间盘突出患者(对照组)，并纳入最终分析。观察组与对照组患者的年龄、性别、BMI及高脂血症家族史比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者中吸烟、饮酒者占比和有高血压、脑卒中、冠状动脉性心脏病(coronary atery heart disease，CAHD )、糖尿病等家族史者占比、有高血压、脑卒中、CAHD、高脂血症、糖尿病等既往史者占比以及目前有高血压、血脂异常、血糖以及同型半胱氨酸水平增高者占比均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者临床特征比较

2.2 脑卒中患病危险因素logistic回归分析结果见表2。调整吸烟情况、饮酒、家族史(高血压、脑卒中、CAHD、高脂血症、糖尿病)、既往史(高血压、脑卒中、CAHD、高脂血症、糖尿病)、是否患有高血压以及血脂异常因素后，空腹血糖增高、同型半胱氨酸增高与脑卒中的发生相关(P<0.05)。吸烟者发生脑卒中的风险较不吸烟者增加243.3%(P<0.05)；与无高血压、脑卒中、CAHD家族史的患者相比较，有高血压、脑卒中、CAHD家族史的患者脑卒中发生风险分别增加60.0%(P<0.05)、277.7%(P<0.05)和 210.4%(P<0.05)；与无高血压、脑卒中、CAHD、高脂血症既往史患者相比较，有高血压、脑卒中、CAHD、高脂血病既往史的患者脑卒中发生风险分别增加178.1%(P<0.05)、198.9%(P<0.05)、74.3%(P<0.05)和257.8%(P<0.05)。与血压正常患者相比较，高血压患者发生脑卒中的风险增加 52.8%(P<0.05)。与空腹血糖水平正常的患者相比较，空腹血糖水平增高患者发生脑卒中的风险增加74.7%(P<0.05)。与同型半胱氨酸水平正常患者相比较，同型半胱氨酸水平增高患者发生脑卒中的风险增加47.4%(P<0.05)。

表2 脑卒中独立危险因素多因素分析

2.3 同型半胱氨酸和空腹血糖联合检测与脑卒中患病风险的相关性结果见表3。调整吸烟情况、饮酒、家族史(高血压、脑卒中、CAHD、高脂血症、糖尿病)、既往史(高血压、脑卒中、CAHD、高脂血症、糖尿病)、是否患有高血压以及血脂异常因素后，空腹血糖增高、同型半胱氨酸增高以及空腹血糖和同型半胱氨酸均增高是发生脑卒中的危险因素(P<0.05)。与同型半胱氨酸和空腹血糖水平均正常的患者相比较，仅同型半胱氨酸增高的患者、仅空腹血糖增高的患者发生脑卒中的风险分别增加108.1%(P<0.05)和66.0%(P<0.05)，同型半胱氨酸和空腹血糖水平均增高的患者发生脑卒中的风险增加113.7%(P<0.05)。

表3 脑卒中危险因素的多因素分析

3 讨论

在全世界范围内脑卒中的发病率不断上升，其发病率已从1990年的第5位升至2019年的第3位，病死率从2007年的第6位上升到2016年的第2位[15-17]；而在我国其发病率居第1位，病死率居第3位[18]。脑卒中的治疗费用不断增加，因此其预防显得尤为重要。

目前，有关多种危险因素联合作用与脑卒中关系的研究已有报道，但结果不统一，多种危险因素的联合作用尚缺乏证据。如HAO等[19]研究发现，同型半胱氨酸水平升高和血脂异常的患者发生脑卒中的风险增加了40.9%。还有研究提示，同型半胱氨酸水平增高联合高血压增加了脑卒中发生风险[20-22]。此外，陈同等[23]研究发现，口服避孕药物合并高血压的联合作用使女性出血性脑卒中的风险增加了18.51倍，梗死性脑卒中的风险增加了14.49倍。皇甫新凤[24]利用Cox比例风险模型分析发现，与无高血压/不吸烟组相比较，有高血压/不吸烟组和有高血压/吸烟组脑卒中的发病风险显著增加。上述研究结果提示，独立高危因素的联合作用增加了脑卒中的发生风险，早期筛查并采取综合措施来防控多因素的联合效应，有助于降低脑卒中的发病率、致残率、病死率及复发率。

有研究表明，脑卒中患者糖代谢异常或糖尿病检出率为60%～70%，糖代谢异常或糖尿病是导致脑卒中患者病死率及复发率升高且预后复杂的重要相关因素[25]。多项流行病学研究已经证实，高血糖作为独立危险因素增加了脑卒中的发生风险，与脑卒中的病程进展、防治均有密切联系，在出血性脑卒中患者中，较高的血糖水平与较差的临床和功能状态显著相关[26-28]。ZHENG等[29]研究显示，高血糖与脑卒中患者的不良结局指标之间具有显著相关性。PAN等[30]调整潜在协变量Cox回归模型来评估葡萄糖/糖化白蛋白比率与脑卒中患病风险之间的关系，结果显示，与葡萄糖/糖化白蛋白比值最低四分位数组患者相比，最高四分位数组患者发生脑卒中的风险增加，前述结果均支持高血糖是增加脑卒中发生风险的独立危险因素。BELL 等[31]研究认为，高血糖可能与脑卒中较差的预后有关，但不是因果关系。另外，有研究表明，同型半胱氨酸水平增高与脑卒中患者病情严重程度、预后结局以及复发之间密切相关[32]。CHRYSANT等[33]研究认为，高同型半胱氨酸是系统性动脉粥样硬化、心血管疾病和脑卒中的危险因素。ZHANG等[34]研究发现，血清同型半胱氨酸水平升高可能是我国缺血性脑卒中及缺血性脑卒中TOAST亚型的危险因素。ZHOU等[35]研究显示，脑出血患者的血清同型半胱氨酸水平显著高于健康对照组，提示同型半胱氨酸水平升高与出血性脑卒中的发病率呈正相关。上述研究结果均支持高同型半胱氨酸作为脑卒中发生的独立危险因素。临床过程中应加强对高同型半胱氨酸和高血糖的有效筛查、规范化监测及药物治疗，从而降低脑卒中的发病风险，减少并发症，提高脑卒中患者的生活质量[36]。WOO等[37]研究证实，通过口服维生素叶酸片和维生素B12、B6可降低血中同型半胱氨酸水平，从而降低脑卒中的发病率。随着我国老龄化逐渐加剧，同时患有高血糖及高同型半胱氨酸血症的患者急剧增加，需要通过有效预防来降低医疗负担。高同型半胱氨酸和高血糖为脑卒中的独立危险因素，但目前国内外有关同型半胱氨酸与血糖联合作用对脑卒中影响的相关研究尚少。因此，本研究探讨了同型半胱氨酸和血糖联合检测与脑卒中患病风险之间的关系。

本研究结果显示，高血糖患者发生脑卒中的风险显著高于血糖正常的患者，高同型半胱氨酸患者发生脑卒中的风险显著高于同型半胱氨酸水平正常患者；与同型半胱氨酸和空腹血糖水平均正常的患者相比较，仅同型半胱氨酸增高的患者、仅空腹血糖增高的患者发生脑卒中的风险分别增加108.1%和66.0%，同型半胱氨酸和空腹血糖水平均增高的患者发生脑卒中的风险增加113.7%。以上结果提示，高同型半胱氨酸和高血糖患者发生脑卒中的风险高于同型半胱氨酸和血糖水平正常患者，高同型半胱氨酸和高血糖可能对脑卒中患者具有正向协同作用，临床防治过程中应重点关注同型半胱氨酸和血糖偏高的患者，控制血糖和同型半胱氨酸水平，以降低脑卒中的发生风险。但高同型半胱氨酸和高血糖对脑卒中协同作用的机制尚不明确。李晓青[38]研究显示，2型糖尿病、高同型半胱氨酸血症参与脑梗死的动脉粥样硬化机制主要表现在血管内皮损伤、血管平滑肌细胞损伤以及凝血功能紊乱等方面，脑卒中患者血糖水平升高、同型半胱氨酸血症水平升高与其神经功能缺损严重程度呈正相关。

综上所述，高血糖伴高同型半胱氨酸水平与脑卒中的发生密切相关，可能对脑卒中患者具有正向协同作用，但二者对脑卒中的致病机制及其防治策略仍需深入研究。本研究探讨同型半胱氨酸和血糖联合作用对脑卒中的影响，具有样本量大、代表性较好、问卷回收率高、受试者配合良好等优点，但研究对象为住院患者人群，且采用回顾性调查研究设计，只能提供明确相关证据，不能证明因果关系，结论仍需要大样本社区自然人群前瞻性研究验证，具体作用机制需要进一步采取动物实验来进行阐明。