以温敏凝胶为基质注入尿道的光动力疗法治疗男性尿道尖锐湿疣的疗效观察

汤丽川，魏芳芳，温海鹰，兰倩，解方

解放军总医院第一医学中心 皮肤科，北京 100853

尖锐湿疣(condyloma acuminatum，CA) 是由人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染引起的一种性传播疾病。临床上尖锐湿疣90%是由HPV-6、HPV-11 型感染引起。由于亚临床感染和潜伏感染，导致尖锐湿疣存在易复发、难治愈的特点[1]。男性尖锐湿疣的好发部位有冠状沟、包皮、系带、尿道、龟头等。对于尿道口和尿道内的尖锐湿疣，由于男性尿道生理解剖结构隐蔽、狭长的特点，传统的冷冻和激光治疗难以达到病变部位，并可能引起尿道内部结构损失、尿道内壁挛缩和功能障碍。越来越多的研究和国内尖锐湿疣的专家指南推荐5-氨基酮戊酸光动力疗法(5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，5-ALA-PDT)用于尿道口、尿道内和肛管的尖锐湿疣治疗。该方法具有无损毁性、可重复治疗、不会引起组织缺损、不会引起功能障碍等特点[2-5]。目前尿道尖锐湿疣治疗时，5-ALA 常用的给药方法是采用无菌脱脂棉拭子浸泡于药物凝胶或药物水溶液后，将棉拭子填入尿道后湿敷疣体3 h，再进行照光治疗[4]。此方法存在尿道填塞过程中患者会有尿道疼痛等不适、上药过程烦琐、无菌脱脂棉遗落尿道内的缺陷。本研究参考陈靓和彭光玲[6]尿道灌注方法对男性尿道内尖锐湿疣患者采用以温敏凝胶为基质的5-ALA 直接注入尿道合适深度的给药方法光动力治疗尖锐湿疣，疗效确定，现报告如下。

对象与方法

1 研究对象 选取2016 年1 月-2020 年12 月解放军总医院第一医学中心皮肤科门诊就诊的男性尿道内尖锐湿疣患者，按随机数字表法将患者分为2 组。纳入标准：根据临床表现、醋酸白试验或尿道镜检查确诊，疣体分布与距尿道外口0.5～ 5 cm 处，疣体均呈乳头状或菜花状，数量1～ 10 个不等，有散在分布、片状分布、地毯式分布或由外向里线性分布，大小2～ 10 mm。排除标准：合并梅毒、HIV 感染等其他性传播疾病者；患有光敏症或对光敏剂过敏者；免疫系统疾病患者。每名患者治疗前均签订光动力治疗知情同意书。

2 治疗方法 1)温敏凝胶注入组：用1 mL 无菌注射器抽取新鲜配制好的20% 5-ALA(118 mg/瓶，上海复旦张江生物医药股份有限公司)液态凝胶，由尿道外口缓慢注入(去针头)尿道合适深度，尿道外口处用无菌脱脂棉球加保鲜膜封包，保持阴茎直立2 h(龟头贴于腹部)，之后阴茎自然向下保持1 h。药液停留在尿道3 h 后，排尿，从尿道最深疣体处向内延伸1 cm 开始逐段向外后退照光(波长635 nm 的半导体激光仪)，每次2 cm，直至尿道口照射完毕。照射时间和照射功率根据设备和患者的耐受灵活调整，每个照射部位的能量密度保持在100～ 120 J/cm2。2)温敏凝胶棉拭子湿敷组：取合适长度的棉拭子以20% 5-ALA 液态凝胶浸湿，填入尿道患处并向内外各延伸1 cm，剩余药液分次滴加入尿道棉拭子上，封包3 h。光动力治疗方法同温敏凝胶注入组。

3 疗效判定 分别于3 次和5 次治疗后评判疗效。1) 完全清除率：皮损消退，醋酸白试验阴性，恢复正常黏膜为完全清除；完全清除率=(完全清除例数/病例总数) × 100%。2) 复发率：复发率=(复发例数/完全清除患者例数) × 100%[3]。完全清除的患者于光动力治疗结束后10 d、1 个月、3 个月复诊，观察有无新发疣体，计算临床完全清除率和复发率。3) 不良反应：每次治疗记录患者的不良反应，并采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)对两组患者给药前和给药后1 h 疼痛程度进行评价，VAS 评分为0～ 10 分，分数越高说明疼痛程度越重[7]。

4 统计学处理 采用SPSS17.0 进行统计分析。计量数据符合正态分布以表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合者以中位数(范围)表示，组间比较采用秩和检验，组内比较采用相关样本秩和检验。计数资料以例数(百分比) 表示，组间比较采用Fisher's 精确概率检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般资料比较 温敏凝胶注入组22 例，年龄19～ 42(29.3±6.3)岁，病程1 周～ 12 个月，平均(2.7±3.4)个月，疣体数量1～ 10(2.8 ±1.8)个，疣体大小2～ 10(5.1±2.0) mm，距离尿道外口0.5～ 5(1.7±1.1) cm。温敏凝胶棉拭子湿敷组22 例，年龄19～ 44(30.1±7.3)岁，病程2 周～11 个月，平均(2.5±2.9)个月，疣体数量1～ 9(3.1±1.7)个，疣体大小2～ 9(5.0±1.8) mm，距离尿道外口0.5～ 4(1.9±0.9) cm。两组患者年龄、病程、疣体数量、疣体大小和至尿道外口距离的差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组尖锐湿疣患者基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 疗效评估 44 例尿道内尖锐湿疣患者均完成3～ 5 次治疗，温敏凝胶注入组和温敏凝胶棉拭子湿敷组分别有1 例和2 例疣体未完全清除。3 次治疗后疣体完全清除患者分别为19 例和16 例，完全清除率分别为86.3%(19/22)和72.7%(16/22)；5 次治疗后疣体累计完全清除患者分别为21 例和20例，累计完全清除率分别为95.5%(21/22)和90.9%(20/22)；3 个月内两组各有2 例分别于4 周、8 周和3 周、10 周复发，复发率分别为9.5%(2/21)和10%(2/20)。两组3 次、5 次光动力治疗后疗效和复发率均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。复发发生于治疗后的3～ 10 周，复发的病例继续光动力治疗3～ 6 次，复查3 个月无复发。

表2 两组尖锐湿疣患者疗效比较(n,%)Tab.2 Comparison of treatment outcomes between the two groups (n,%)

3 不良反应 尿道内尖锐湿疣患者在敷药期间有轻微刺痛感，一般1 h 内可耐受或恢复正常。因此，疼痛程度评分时间为用药前和用药后1 h。44 例尿道内尖锐湿疣患者分别于用药前后进行VAS 评分，温敏凝胶注入组和温敏凝胶棉拭子湿敷组用药前的VAS 评分分别为0.18±0.39 和0.23±0.43(P＞0.05)，差异无统计学意义；两组敷药后1 h 的VAS 评分为2.73±0.98 和3.4±1.1，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。红光照射时有轻度或中度针刺痛或热痛。一般24 h 可缓解，偶有患者持续3 d，术后嘱咐患者多饮水，多排尿，无需特殊处理，可自行缓解。无其他不良反应。

表3 两组尖锐湿疣患者用药前后VAS 评分比较Tab.3 Comparison of VAS scores between the two groups before and after treatment

讨 论

尖锐湿疣是由HPV 引起的以皮肤黏膜疣状增生性病变为主的性传播性疾病，临床上尚无有效根治HPV 的药物。尖锐湿疣潜伏期较长，因而具有治疗周期长、易复发等特点，往往给患者带来极大的心理压力，影响身心健康[8]。有研究表明，男性生殖道恶性肿瘤与HPV 感染密切相关[9]。因此男性尿道HPV 感染和尖锐湿疣的治疗更为重要。普通的物理治疗如激光治疗、冷冻治疗等，虽然对尿道口尖锐湿疣治愈率较高[10-12]，但对于尿道内病变治疗深度有限，大多物理治疗对局部组织破坏性强，容易引起尿道狭窄、瘢痕增生等各种尿道损伤[13]。外用药物治疗深度有限，并且会增加HPV 向尿道深处感染的风险[14-15]。5-ALA光动力治疗是近些年发展较快的一种药械联合治疗增生性病变组织的新技术，可以选择性地破坏病变组织，有效去除疣体组织并一定程度上清除HPV 潜伏感染[11,16]。同时避免溃疡、瘢痕等不良后果发生。该疗法还可诱发机体抗病毒免疫效应，促使机体对尖锐湿疣的抵抗力增加，进而预防复发[17]。研究显示，光动力治疗妊娠期外阴尖锐湿疣以及肛管、尿道内尖锐湿疣均安全且有效[3-4,18]。但尿道内尖锐湿疣光动力治疗的给药方式各有不同，存在一定争议。目前比较常用的是无菌棉拭子湿敷皮损的方式，需要棉拭子放入尿道一定深度，保持3 h，给患者带来一定疼痛等不适感。

本研究采用的以温敏凝胶为基质注入尿道的光动力治疗尖锐湿疣的方法，22 例患者经过3 次治疗，注入组疣体完全清除率比棉拭子湿敷组高13.6%，5 次治疗后，注入组累计完全清除率为95.5%(21/22)，复发率为9.5%(2/21)，与棉拭子湿敷给药方式的累计完全清除率90.9%(20/22) 和复发率10%(2/20)差异无统计学意义。两种给药方式的疗效和复发率，与巴伟等[2]、李子海等[3]报道的疣体清除率和复发率相近，疗效明确。本研究临床病例数量有限，且随访时间较短，还需要我们后续通过大样本继续观察。两组用药后1 h 的VAS 评分分别为2.73±0.98 和3.4±1.1(P＜0.05)，即注入组疼痛等不适感弱于棉式子湿敷组。所以，以温敏凝胶为基质注入尿道的给药方式治疗尿道内尖锐湿疣，较之使用无菌脱脂棉拭子湿敷操作简单，患者体感更舒适，药物流动性好，可通过改变体位增加疣体全方位对药物的吸收利用，避免药物浪费，经济且治疗效果明确。虽然温敏凝胶注射尿道的方法属于逆尿道方向注入给药，有可能引起HPV 病毒倒行感染的风险，但本研究中用药量较少，无多余药物可向内流动，所有病例均未见膀胱和尿道深处感染尖锐湿疣。注入组和棉拭子湿敷组共有3 例未清除患者，为药物及其他多种治疗后反复复发、病程7 个月～ 1 年的患者，经尿道镜检查可见尿道内1～ 5 cm 处地毯式/线条状/散在多点式疣体分布，1 例位于尿道狭窄后的夹角隐蔽处，2 例位于距尿道外口2 cm处，均有2～ 3 mm 疣体根部未脱落完全。考虑为照光不充分或给药不到位导致。3 例未清除病例后行外科物理治疗，不列入复发率统计，未随访。

阴茎尖锐湿疣患者，光动力治疗时应注意以下几点：1)全面排查每一个好发部位，尤其是隐蔽的尿道处，及时发现，有利于缩短患者病程；2)尿道尖锐湿疣患者行光动力治疗时，尽量向皮损内外各增加1～ 2 cm 治疗范围；3)对于反复复发的尿道口尖锐湿疣患者，建议行尿道膀胱镜检查尿道深处有无疣体——若无，则可增加光动力治疗疗程或联合其他方法至治愈[5,19-20]；若有，可首选光动力治疗3 次，以温敏凝胶为基质注入尿道的方式给药，去除疣体。局部残留的疣体，可以联合经尿道输尿管钬激光精准清除[4]。钬激光为有创治疗，需要留置导尿管，必要时联合使用，不推荐首选。适当增加光动力治疗次数可降低复发率。治疗过程中，疼痛是最明显的症状之一，所以照光过程宜采用低能量、长时间的方案，减少患者疼痛，避免尿道水肿严重影响排尿。术后嘱咐患者多饮水、多排尿，有利于脱落疣体顺利排出，避免尿路感染。对于免疫力较差、病程较长的患者，可以联合局部或系统提高机体免疫治疗，缩短病程[5,19-20]。

综上所述，以温敏凝胶为基质注入尿道给药方式的光动力治疗，对于男性尿道内尤其是尿道深处的尖锐湿疣患者，安全性高，体验舒适，经济有效，值得临床推广。