2022年诺贝尔生理学或医学奖简介

北京时间 2022 年 10 月 3 日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将 2022 年诺贝尔生理学或医学奖授予瑞典科学家Svante Pääbo(斯万特·帕博)，以表彰他在已灭绝的古人类基因组和人类进化方面的研究与发现。

人类(humanity)从未停止过对自身起源的迷茫、追寻和探索。我们从何而来？我们与之前的古人类有何关联？又是什么造就了我们不同于古人类？这些答案似乎遗留在远古的时空中，遥不可及。

今年诺贝尔生理学或医学奖的获得者Svante Pääbo开创性地完成了这项看似不可能的工作：对已经灭绝的尼安德特人(Neanderthal)的基因组进行测序。他还发现了一种此前未曾发现的古人类(hominin)：丹尼索瓦人(Denisova)。更重要的是，Pääbo还发现，在大约 7万年前我们的祖先——现代人类(Homosapiens)向非洲以外地区迁移时，与这些现已灭绝的古人类之间发生了基因转移(gene transfer)。这些古代的基因至今仍对当今现代人(present-day humans)存在生理上的关联，例如影响我们机体的免疫系统对感染的反应。Pääbo的开创性研究产生了一门全新的科学领域：古基因组学(paleogenomics)。通过揭示所有现存人类与已灭绝古人类之间的遗传差异，他的发现为探索是什么使我们成为独一无二的人类提供了基础。

尼安德特人(Neanderthal)

古生物学和考古学领域的发现为研究人类的进化提供了重要的证据。大约在30万年以前，现代人类(Homosapiens)首次出现在非洲。同时期地，大约40万年前，尼安德特人(Neanderthal)的足迹已经走出非洲，并在欧洲和西亚定居下来，一直到3万年前他们灭绝。大约7万年前，一群现代人类从非洲迁移到中东，并由此散布到全世界各地。因此，现代人类与尼安德特人在欧亚大陆多数地区曾共存过相当长的时间。那么我们与已灭绝的尼安德特人会有什么关联吗？线索或许只能在基因信息中去搜寻。20世纪90年代末，人类基因组测序完成，这项成果为研究不同人类种群间的遗传关联提供了可能。不过，研究当今现代人与已灭绝的尼安德特人之间的关系需要对从古老标本中回收的基因组 DNA 进行测序，这是一项十分艰巨的工作。

在Pääbo科研生涯的早期，他就对通过现代遗传学方法研究尼安德特人DNA的可能性产生了极大的兴趣。然而，他很快就遇到了一个极具挑战性的技术难题：随着时间的推移，DNA发生了化学修饰的改变，并被降解成短片段。这就意味着，历经几千年后，古代标本中只剩下了微量的DNA，并且这些残留DNA 的绝大部分已经被细菌和现代人类的DNA 所污染(图1)。为了找到获得尼安德特人 DNA 的方法，Pääbo开始了长达几十年的不懈努力。

图1 DNA位于细胞内两个不同的区域中，即细胞核与线粒体

1990年，Pääbo被德国慕尼黑大学聘为教授，于此他继续开展对古DNA的研究。他决定先着手分析尼安德特人的线粒体 DNA。线粒体基因组很小，只包含少量的遗传信息，只有数千个拷贝，但这增加了成功的机会。Pääbo用改良的方法成功地从一块 4万年前的骨头中提取了线粒体 DNA的一段区域并进行了测序。就这样，他们第一次获得了已灭绝古人类的基因序列。结果表明，与当代人类和黑猩猩相比较，尼安德特人在遗传学上是不同的。

然而线粒体基因组只能提供有限的遗传信息，于是Pääbo开始了更大的挑战——对尼安德特人的细胞核基因组进行测序。他创建了莱比锡的马克斯·普朗克进化人类学研究所(Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig)。他和他的团队不断改进从骨骼化石标本中分离和分析古 DNA 的方法，利用最新的技术使DNA 测序更加高效。最终，Pääbo完成了这项看似不可能的任务，并在 2010 年发表了第一个尼安德特人基因组序列。

比较分析结果显示，尼安德特人和现代人类的最近的共同祖先生活在大约80万年前。与世界各地当今现代人的DNA序列比对分析表明，比起非洲起源的现代人，尼安德特人的DNA序列与欧洲人或亚洲人的更为相似，这意味着尼安德特人与现代人类在几千年的共存中存在着基因交流(interbred)。欧洲或亚洲人后裔的当今现代人基因组中，约1%～4%起源于尼安德特人。

新发现的丹尼索瓦人(Denisova)

2008年在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴发现了一块4万年前的指骨碎片，其中含有保存完好的DNA。Pääbo的研究团队对其进行了测序和比对，发现它与所有已知的尼安德特人和当今现代人的DNA序列都不相同。Pääbo将这种新发现的古人类命名为丹尼索瓦人(Denisova)。与来自世界不同地区的现代人类DNA序列比对结果显示，丹尼索瓦人与现代人类也发生了基因流(gene flow)。这种现象首先发现于西南太平洋的美拉尼西亚(Melanesia)群岛和东南亚一些地区，那里的人群中携带着多达6%丹尼索瓦人DNA。

Pääbo的发现更新了我们对现代人类进化历史的理解：当早期的现代人类迁移出非洲时，至少有两组已灭绝的古人类群居在欧亚大陆，其中尼安德特人居住在西部，而丹尼索瓦人聚集在东部。现代人类从非洲向外迁移的过程中，他们向东跨越了整个欧亚大陆，分别与那里的尼安德特人和丹尼索瓦人相遇，并发生了基因交流。

古基因组学(paleogenomics)

通过这些突破性的研究，Svante Pääbo创建了一门全新的学科：古基因组学。在最初的发现之后，他的团队又完成了对已灭绝古人类的其他一些基因组序列分析。Pääbo的发现建立了一个独特的人类基因资料库，在科学界中得到了广泛应用，帮助人们更好地了解人类进化和迁移过程。新的高效序列分析方法提示，古人类可能与非洲的早期现代人类也发生了基因交流。不过，由于热带气候加速了古DNA的降解，因此目前还没有得到非洲已灭绝古人类的基因组序列。

得益于Pääbo的发现，我们现在知道了已灭绝古人类的基因序列至今还在影响着当今现代人的生理。比如，EPAS1基因的Denisovan版本在当今的藏族人群中很常见，该基因赋予高纬度存活的优势；再比如，来源于尼安德特人的基因仍然影响着现在的我们对不同类型感染的免疫反应。

现代人类创建了高度复杂的文明、创新和具象艺术，这些特征是独一无二的，先进于以往所有的古人类。现有的研究发现显示，尼安德特人也具有群居、大脑较大、会使用工具的特点，但这些在几十万年的进化过程中几乎没有多大发展。Pääbo的重大发现揭示了现代人类与已灭绝古人类近亲的遗传差异(图2)，未来针对这些遗传差异的更深入的功能研究将解开“我们当今人类何以为独一无二的人类”的终极答案。

图2 Pääbo的开创性研究为解释“我们为何成为独特的人类”提供了基础

编译：陈至鑫(北京大学国际医院)

曾武威(中国医学科学院基础医学研究所)

审校：章静波(中国医学科学院基础医学研究所)

PS：中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员、古DNA实验室主任付巧妹的博士导师就是Svante Pääbo。付巧妹大规模开展了中国史前人群的基因组测序与分析工作，2017年成功获得了4万年前北京田园洞人的基因组，这是中国第一例古人类基因组，也是目前东亚最古老的早期现代人基因组。这项成果极大推动了中国古DNA研究的发展，开启了东亚人群遗传演化的研究，获得了国际学界的广泛关注。