西妥昔单抗治疗不可切除结直肠癌肝转移患者的效果

杜志龙

（河南省新密市第一人民医院肿瘤科 新密 452370）

结直肠癌指起病于大肠上皮细胞的癌症，在疾病早期大多无明显临床症状，大多数患者确诊时已处于疾病晚期，且病灶已发生转移，其中肝脏转移是直肠癌病灶常见的转移方式[1]。针对肝脏早期转移临床多采用手术切除治疗以缓解患者病情，但对不可切除结直肠癌肝转移的患者而言，手术的临床效果较差，因此临床医师大多采用化疗来缓解患者病情，延缓疾病进展，进而降低患者的疼痛程度[2]。目前FOLFOX方案是临床治疗结直肠癌肝转移患者最常用的诊疗方案之一，该治疗方案能够有效消杀肿瘤细胞，但在临床实践中发现，实施该治疗方案的患者生存周期仍无法达到预期效果，治疗效果存在一定提升空间。近年来，部分学者发现靶向抗血管生成药物在结直肠癌肝转移患者中存在显著疗效[3]。西妥昔单抗属靶向药物，是人鼠嵌合型的单克隆抗体，能够与机体表皮生长因子受体结合，发挥良好的抗肿瘤效果。本研究给予不可切除结直肠癌肝转移患者FOLFOX方案联合西妥昔单抗治疗。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 将医院2020年9月至2021年9月期间收治的107例不可切除结直肠癌肝转移患者作为研究对象，以抽签法分为常规组和研究组。常规组53例，男30例，女23例；年龄41～63岁，平均年龄（51.08±5.63）岁；分化程度：低分化13例，中分化28例，高分化12例；肿瘤类型：结肠癌25例，直肠癌28例。研究组54例，男32例，女22例；年龄42～65岁，平均年龄（51.79±6.08）岁；分化程度：低分化10例，中分化30例，高分化14例；肿瘤类型：结肠癌24例，直肠癌30例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（伦理批号：20200820）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：预计生存周期＞1年；符合结直肠癌诊断标准，参考《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2010）》[4]有关内容制定；患者本人或家属签署知情同意书；出现肝转移；能够耐受常规化疗。（2）排除标准：转移性肝癌出现破裂或出血；合并其他恶性肿瘤；对本研究药物存在过敏反应；合并精神疾病；处于哺乳期或妊娠期。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规组 给予FOLFOX方案治疗。每2周化疗1次。奥沙利铂注射液（国药准字H20031048）静脉输注2 h，剂量为85 mg/m2，第1天给药；亚叶酸钙注射液（国药准字H20000584），静脉输注2 h，剂量为400 mg/m2，第1天给药；氟尿嘧啶注射液（国药准字H12020959），静脉输注45 h，剂量1 600 mg/m2，第1～2天给药。化疗周期为4个疗程（2周为一个疗程）。

1.3.2 研究组 在常规组治疗基础上增加西妥昔单抗注射液（注册证号S20171039），静脉输注2 h以上，剂量为500 mg/m2，每2周给药1次，第1天给药。化疗周期为4个疗程（2周为一个疗程）。

1.4 观察指标（1）临床疗效。参考《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[5]有关内容制定。完全缓解：病灶完全消失，且维持时间＞4周；部分缓解：病灶最长径之和降低≥30%，且维持时间＞4周；疾病稳定：病灶最长径之和降低＜30%或病灶增加＜20%，无新病灶出现；疾病进展：病灶增大≥20%或出现新增病灶。总有效率为完全缓解率与部分缓解率之和。（2）血清肿瘤标志物水平。分别采集两组患者静脉血5 ml，以酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前1 d，治疗8周末血清糖类抗原199（Carbohydrate Antigen 199,CA199）、糖类抗原724（CA724）、癌胚抗原（Carcino Embryonic Antigen,CEA）水平。（3）机体免疫功能。治疗前1 d，治疗8周末，分别采集两组患者静脉血5 ml，常规3 000 r/min离心10 min，取血清置于普通试管内，以贝克曼库尔特流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。（4）不良反应。记录不良反应情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS24.0统计学软件处理数据，计量资料（机体免疫功能、血清肿瘤标志物水平等）以（±s）表示，进行t检验；计数资料（分化程度、肿瘤类型等）以%表示，进行χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 常规组完全缓解患者0例，部分缓解患者28例，疾病稳定13例，疾病进展12例。研究组完全缓解患者4例，部分缓解患者35例，疾病稳定8例，疾病进展7例。经数据检验后发现：研究组总有效率为72.22%，高于常规组的52.83%，差异显著（χ2=4.297，P=0.038）。

2.2 两组血清肿瘤标志物水平对比 治疗前1 d，两组患者CA199、CA724、CEA等各项指标对比，无明显差异（P＞0.05）；治疗8周末，研究组患者CA199、CA724、CEA水平均低于常规组，差异显著（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表1 两组血清肿瘤标志物水平比较（±s）

CEA（μg/L）治疗前1 d 治疗8周末常规组研究组组别 n CA199（U/ml）治疗前1 d 治疗8周末CA724（U/ml）治疗前1 d 治疗8周末53 54 t P 58.82±5.90 58.13±5.82 0.609 0.544 28.72±3.19 22.95±2.67 10.153 0.000 9.42±1.64 9.77±1.42 1.181 0.240 6.02±0.93 4.83±0.79 7.138 0.000 12.26±3.06 12.73±3.18 0.779 0.438 6.48±0.93 4.64±0.85 10.686 0.000

2.3 两组机体免疫功能水平对比 治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平等指标对比，无明显差异（P＞0.05）；治疗后，研究组患者CD3+、CD4+、CD8+水平均高于常规组，差异显著（P＜0.05）。见表2。

表2 两组机体免疫功能水平对比[%，（±s）]

表2 两组机体免疫功能水平对比[%，（±s）]

CD8+治疗前1 d 治疗8周末常规组研究组组别 n CD3+治疗前1 d 治疗8周末CD4+治疗前1 d 治疗8周末53 54 t P 68.08±7.81 68.64±7.59 0.376 0.708 62.17±6.23 64.82±6.48 2.156 0.033 47.53±5.85 46.81±5.90 0.634 0.528 37.28±5.26 42.14±5.20 4.806 0.000 25.90±4.18 26.24±4.29 0.415 0.679 21.17±3.74 23.49±3.90 3.140 0.002

2.4 两组不良反应发生情况对比 经过治疗后，两组患者的不良反应（血小板减少、感觉神经毒性、白细胞减少、高血压、胃肠道反应）等项目的发生率比较，存在差异，差异具有统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，也是排名第3位的常见恶性肿瘤，目前临床对其病因尚未完全明确，但大多数临床医师认为可能与环境、遗传、饮食习惯等因素有关[6]。早期并无特异性症状，待确诊时多出现肿瘤转移，其中肝脏转移是临床最为常见的转移类型，早期转移患者经手术切除治疗后疗效显著，但中晚期肝脏转移患者因肿瘤细胞已出现扩散，经手术治疗难以取得良好效果，临床多采用化疗延长患者生存周期[7]。FOLFOX方案是目前临床治疗该类患者的主要手段，但存在经充分化疗后生存周期仍未得到明显提高，尚有待改进治疗方案[8]。本研究在常规FOLFOX方案化疗基础上，增加新型靶向抗血管生成药物西妥昔单抗，取得良好治疗效果。

结直肠癌肝转移发展过程中，机体可分泌多种血清肿瘤标志物，临床可表现为CA199、CA724水平升高[9]。本研究结果显示，研究组总有效率高于常规组，治疗后CA199、CA724、CEA水平均低于常规组，证明西妥昔单抗可以降低患者肿瘤标志物水平，提高诊疗效果。有研究表明，氟尿嘧啶具有抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的药理作用，能够抑制脱氧尿嘧啶核苷酸转化，进而抑制肿瘤细胞脱氧核糖核酸（DNA）合成，发挥抗肿瘤细胞作用[10]；亚叶酸钙能够与二氢叶酸还原酶结合，阻断叶酸向四氢叶酸盐转化，提高氟尿嘧啶治疗效果；除此之外，奥沙利铂可以产生烷化结合物，与肿瘤细胞DNA相互作用，加速肿瘤细胞链内、链间交联形成，进而发挥抑制肿瘤细胞DNA合成的作用，下调肿瘤标志物水平，有效发挥治疗效果。西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点属于表皮生长因子受体（EGFR），可与EGFR胞外激酶产生特异性结合，进而阻断其传导通路，致使癌细胞凋亡，在一定程度上降低基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子水平，进而抑制肿瘤细胞增生[11]，协同FOLFOX方案，有效发挥抗肿瘤细胞作用，下调血清肿瘤标志物水平。

结直肠癌肝转移患者处于疾病晚期，已出现远处转移，加之多次化疗，导致患者免疫功能降低，对患者机体产生不利影响[12～13]。因此，改善患者免疫功能，对延长患者生存周期具有重要意义。本研究结果显示，治疗后两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平均降低，但研究组降低幅度小于常规组，证明西妥昔单抗可以改善患者的免疫功能水平。FOLFOX方案中的化疗药物对肿瘤细胞产生杀伤作用同时，对正常T淋巴细胞也产生一定杀伤作用，可导致免疫功能下降。而加用西妥昔单抗在更加有效抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞作用较小，对免疫功能无较大影响，可减轻恶性增殖的肿瘤细胞对免疫功能的影响[14]。此外西妥昔单抗可通过抑制内皮细胞生长因子起到保护T淋巴细胞的作用，防止患者免疫功能降低[15]。两组患者不良反应发生率比较，无显著差异，提示联合用药不会增加不良反应。

综上所述，西妥昔单抗能够有效下调不可切除结直肠癌肝转移的血清肿瘤标志物水平，改善免疫功能，提高治疗效果，且不增加不良反应。本研究主要不足在于所纳入患者年龄跨度较大、研究周期较短，在后续研究中我们会对患者年龄进行分段，并延长研究周期，以佐证研究结果的科学性。