空腹C肽联合胰岛素抵抗指数评估2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝肝纤维化的价值

吴坚玲 朱扩中 许鑫

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种除酒精外，由代谢应激引起的肝脏损伤，其主要表现为肝细胞中脂肪累积超出5%以上[1]。随着近年来社会经济的发展和人们生活饮食习惯的改变，NAFLD 的发病率逐年升高，而其在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）人群中发病率更高[2]。既往有研究表明，糖尿病是预测NAFLD 患者病情加重与肝纤维化发展的最佳预测因子[3]。且有研究表明，NAFLD 患者肝纤维化的持续发展的同时，也会引发患者糖尿病微血管、肝全因死亡及肝癌等情况发生的风险上升[4]。既往的临床经验表明，早期诊断T2DM 合并NAFLD 患者的肝纤维化情况是减轻糖尿病慢性并发症、延缓肝纤维化发展的前提条件。空腹C 肽与胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）均与肝纤维化进展有关[5]，但鲜有利用两者联合测评T2DM 合并NAFLD 患者的肝纤维化情况报道。故本次研究探讨空腹C肽联合HOMA-IR 评估T2DM 合并NAFLD 患者肝纤维化的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选取2018 年2 月至2021 年6 月期间于东阳市横店文荣医院检查确诊为T2DM合并NAFLD 的患者，纳入标准为：①符合1999 年世界卫生组织修订的对于T2DM 的诊断标准[6]；②符合中华医学会肝病学分会于2010 年发布的《非酒精性脂肪性肝病诊断指南》[7]中对于NAFLD的诊断标准；③患者年龄18～75 岁。排除标准为：①患者患有损伤肝功能的代谢性疾病；②患者既往有饮酒史（男性＞140 g/周，女性＞70 g/周）；③患者为妊娠糖尿病、1 型糖尿病或其他类型糖尿病；④患者合并药物性肝病、肝胆道阻塞性或胆道感染类疾病；⑤患者合并甲减、甲亢、肿瘤或血液性等疾病；⑥患者近期服用影响胰岛素水平、C 肽分泌或血脂水平的药物；⑦肝脏组织硬度值（liver stiffness measurement，LSM）在5.8 kPa 以下的患者。共纳入246 例患者，其中男性136 例、女性110 例；年龄38～74 岁，平均年龄（53.47±12.66）岁。本研究已通过院内医学伦理委员会的审核与批准，患者及其家属均了解研究内容并签署知情同意书。

1.2 收集资料 收集患者的一般资料，包括患者的年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、T2DM病程，测量患者静息半小时后的血管收缩压、舒张压，患者空腹8 h 后抽取其静脉血，测量患者空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹C 肽、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、尿酸（uric acid，UA）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固 醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、天冬氨酸转移酶（aspartate transferase，AST）、丙氨酸转移酶（alanine transferase，ALT）、γ -谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GGT）。计算HOMA-IR。

HOMA-IR=FINS×FPG/22.5[8]

1.3 统计学方法 采用SPSS21.0 软件进行数据分析，计数资料使用例（%）表示，组间比较采用χ2检验；对于符合正态性分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数检验；并采用多因素logistic回归分析影响T2DM 合并NAFLD 患者肝纤维化的独立影响因素；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估空腹C 肽联合HOMA-IR 的预测价值。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析 根据患者FibroScan 测得的LSM值，将LSM 值为5.8～7.9 kPa 的患者纳入非进展性肝纤维化组（n=211），将LSM 值在7.9 kPa 以上的患者纳入进展性肝纤维化组（n=35）。两组患者的相关因素比较见表1。

表1 两组患者的相关因素比较

由表1 可见，进展性肝纤维化组患者的年龄、BMI、空腹C肽、FINS、AST、HOMA-IR 均明显高于非进展性肝纤维化组患者（t分别=3.36、4.26，Z分别=2.15、3.11、2.95、2.75，P均＜0.05），而患者的性别、收缩压、舒张压、FPG、HbA1c、UA、HDL-C、LDL-C、T2DM 病程、TG、ALT、GGT 在两组间比较，差异均无统计学意义（χ2=0.06，t分别=1.19、0.57、1.37、1.17、1.17、0.37、1.01，Z分别=0.93、0.43、0.62、0.45，P均＞0.05）。

2.2 影响患者肝纤维化进展的多因素分析见表2

由表2可见，患者的年龄、BMI、空腹C肽、FINS、AST、HOMA-IR 均为影响T2DM合并NAFLD 患者肝纤维化的危险因素（P均＜0.05）。

表2 影响T2DM合并NAFLD患者肝纤维化进展的多因素分析

2.3 空腹C 肽、HOMA-IR 及两者联合对患者发生进展性肝纤维化的预测效能见图1

图1 空腹C肽、HOMA-IR及两者联合对预测T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的ROC曲线

由图1 可见，利用ROC 曲线评估空腹C 肽、HOMA-IR 及两者联合后的预测效能，结果显示空腹C 肽AUC 为0.79（95%CI0.71～0.87），截断值为2.56 ng/ml，诊断灵敏度为70.34%，特异度为78.82%，准确度为81.54%；HOMA-IR 的AUC为0.71（95%CI0.62～0.80），截断值为4.48，诊断灵敏度为65.43%，特异度为74.67%，准确度为78.65%；两组指标联合的AUC 为0.86（95%CI0.79～0.93），诊断灵敏度为78.59%，特异度为83.68%，准确度为85.96%。

3 讨论

T2DM 患者易出现NAFLD，有研究表明，T2DM是NAFLD 出现病情进一步恶化的独立危险因素，且T2DM 人群中检出患有NAFLD 概率达到70%以上，而其中大约有17%～37%的患者发生进展性肝纤维化，其发生概率为正常人群的2～4倍以上[9]。本次研究T2DM 合并NAFLD 患者中检出有14.23%的患者有进展性肝纤维化，与既往研究结果较为一致。本次研究通过前瞻性选取已确诊为T2DM 同时合并NAFLD 的患者，根据其肝纤维化检查结果、患者临床资料及临床经验，探究空腹C 肽联合HOMA-IR对T2DM 合并NAFLD 患者的肝纤维化的评估价值，为早期诊断患者肝纤维化程度诊断提供相应依据。

本次研究中患者的肝纤维化检查采用FibroScan瞬时弹性成像检查，因为肝组织穿刺活检虽是肝纤维化检查的金标准，但因其有创性，临床中不适用于对患者肝纤维化程度的早期检查，而FibroScan 是目前临床常用的检查技术，被临床认为将来可能替代肝组织活检的检查方式[10]。故本次研究以此作为评估T2DM 合并NAFLD 患者肝纤维化进展的标准是可行的。本次研究多因素分析结果显示，患者的年龄、BMI、空腹C 肽、FINS、AST、HOMA-IR 均为影响T2DM 合并NAFLD 患者肝纤维化的危险因素（P＜0.05）。随着患者年龄的增长，其机体代谢能力下降，肝脏发生纤维化的概率增加。患者BMI 值越高，其肝脏脂肪含量、肝脏僵硬程度、胰腺脂肪含量更高，其与NAFLD 患者肝纤维化的发展呈正相关[11,12]。C 肽为人体胰岛素原分子发生分裂水解时，与等摩尔的胰岛素同时释放的肽类激素，故其可以用来测定胰岛素的分泌，评估残留的胰岛β 细胞活性度[13]。目前，人们关于空腹C 肽对NAFLD 患者肝纤维化的发展的影响结论不一。有研究认为，C 肽与肝纤维化进展呈负相关，与肝脂肪变性的炎症发展呈正相关[14]；同时有研究认为，C 肽对于T2DM 患者并发症的发生情况起到延缓作用[15]。本次研究结果显示，C 肽是T2DM 合并NAFLD 患者肝纤维化的进展的危险因素。其原因可能为，C 肽代表了人体自发分泌的胰岛素水平，早期NAFLD 患者的胰岛素若分泌过多，即会导致高胰岛素血症的产生，而过高的胰岛素则会刺激肝细胞分泌基质过量，进而加快肝纤维化发展[16，17]。同时C 肽是一种信号调节酶，其可调节NF-KB-JNK 神经酰胺途径，增加人体对于糖原异生蛋白的转录表达，调节细胞凋亡、细胞核分裂和促炎性细胞因子的产生，加速肝细胞进行凋亡裂解[18]。AST 为表示机体肝功能的常用指标，其通常存在于线粒体中，当肝细胞发生炎症，造成肝细胞被破坏、坏死时，其水平则会升高[19]。高胰岛素血症和胰岛素抵抗可增加胰岛素样生长因子1的表达和胰岛素升高，而胰岛素样生长因子1水平的增高会激活Wnt/β 联蛋白信号级联反应，进而造成肝纤维化和癌变的发生[20]。本次研究ROC 结果显示，空腹C 肽联合HOMA-IR 预测T2DM 合并NAFLD 患者肝纤维化具有较好的效能，其AUC 为0.86，诊断灵敏度为78.59%，特异度为83.68%，准确度为85.96%。单纯的空腹C 肽AUC 为0.79，诊断灵敏度为70.34%，特异度为78.82%，准确度为81.54%；HOMA-IR 的AUC 为0.71，诊断灵敏度为65.43%，特异度为74.67%，准确度为78.65%。刘佼等[21]的研究结果同样显示，空腹C 肽是影响T2DM合并NAFLD 患者肝纤维化进展的独立危险因素，其AUC 为0.814，诊断敏感度为64.2%，特异度为89.7%。

综上所述，患者的年龄、BMI、空腹C 肽、FINS、AST、HOMA-IR 均为影响T2DM合并NAFLD 患者肝纤维化的危险因素，而利用空腹C肽联合HOMA-IR对T2DM 合并NAFLD 患者肝纤维化具有较好的预测效能，对临床诊断具有一定的价值。但本次研究为单中心研究，所选取研究对象均为同一医院所得，其结果具有一定限制，且选取的患者样本量较少、大规模诊断无法使用肝组织活检，均对结果具有一定影响，后续或可规避上述因素做进一步研究。