氢吗啡酮静脉自控镇痛用于恶性肿瘤经导管动脉栓塞的效果及安全性

曹 磊， 王 蕾， 刘 彬， 李仁桐菲

经导管动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）和经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成为治疗不能由外科手术切除恶性肿瘤的常用方法，可提高患者的生存时间，改善生活质量［1］。但由于栓塞、化疗导致的血管痉挛以及肿瘤组织急性缺血坏死释放大量炎性介质，患者在TAE/TACE术中及术后会发生剧烈疼痛，严重影响介入手术操作和术后疗效，还会增加住院时间，降低患者满意度［2-3］。

氢吗啡酮（hydromorphone，HM）为吗啡的半合成衍生物，是一种新型μ阿片类受体激动剂，具有起效快、作用时间长、不良反应少等优点，已被用于治疗多种急、慢性疼痛以及癌性疼痛［4-5］。静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）可维持稳定的血药浓度并满足患者个体化的镇痛需求，近年来在肿瘤介入等微创手术的镇痛中得到越来越多的应用。本研究通过前瞻性随机对照试验，探索氢吗啡酮PCIA用于TAE/TACE围术期镇痛的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

于2020年11月至2021年6月共招募100例患者，通过随机数表法分为试验组和对照组，每组各50例。纳入标准：①符合介入TAE/TACE治疗指征；②美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）评分≤2分；③年龄18～80岁，体质量40～80 kg；④患者自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：①有明显心、肺、脑功能障碍；②麻痹性肠梗阻；③严重的凝血功能异常；④随机化前14 d内使用过单胺氧化酶抑制剂；⑤对试验药物或对比剂过敏者。采用随机、平行、对照、单盲的研究设计，经医院伦理委员会【2020年审（79号）】批准后开展试验。

1.2 镇痛治疗

配置总体积为200 mL的静脉自控镇痛泵，试验组为盐酸氢吗啡酮（80 μg/mL），对照组为0.9%NaCl溶液。PCIA的参数设置为：背景输注剂量2 mL/h，患者自控单次追加剂量（Bolus）4 mL/次，锁定时间15 min。术前1 h开启镇痛泵并给予背景输注剂量，栓塞前5 min给予1次Bolus剂量，术后3 d内患者在背景剂量的基础上按压自控镇痛。若间隔15 min连续按压2次后数字评定量表（numerical rating scale，NRS）评分均≥4分，皮下注射吗啡10 mg进行补救镇痛处理。

1.3 TAE/TACE治疗

患者入手术室后监测心电图、心率、无创动脉血压、脉搏氧饱和度等，鼻导管吸氧2 L/min。2%利多卡因局部麻醉，以Seldinger法经皮股动脉穿刺，通过5 F导管造影明确肿瘤供血动脉和肿瘤血管的分布情况。微导管超选进入肿瘤供血动脉，以超液态碘化油乳剂、空白微球或明胶海绵进行栓塞，行TACE治疗的患者根据肿瘤部位灌注相应化疗药物（表柔比星、奥沙利铂等）。治疗结束后拔管，穿刺点压迫止血，术肢制动8 h。

1.4 观察指标

记录患者PCIA给药前、栓塞即刻、栓塞后5 min、手术结束时以及术后2、6、12、24、48、72 h的NRS评分，每日发生疼痛次数、补救镇痛次数、患者满意度、平均住院时间和不良反应发生情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0统计软件。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较

试验组和对照组患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.2 疼痛情况

给药前两组患者NRS评分无明显差异，在栓塞即刻及术后各时间点，试验组NRS评分均低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表2。试验组在术后3 d内每日发生疼痛次数及累计补救镇痛次数也低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者NRS评分比较 （±s）

表2 两组患者NRS评分比较 （±s）

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表3 两组患者每日发生疼痛及累计补救镇痛次数比较（±s）

表3 两组患者每日发生疼痛及累计补救镇痛次数比较（±s）

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2.3 患者满意度及平均住院时间

试验组患者对镇痛药物及疼痛缓解的满意度均优于对照组（P＜0.05），见表4。试验组患者的住院时间为（5.1±3.6）d，对照组为（4.2±2.7）d，差异无统计学意义（P=0.15）。

表4 两组患者患者满意度比较 ［例（%）］

2.4 不良反应

所有患者均顺利完成TAE/TACE手术，无过度镇静、呼吸抑制等严重不良反应。试验组患者恶心、呕吐和尿潴留的例数分别为3例，4例，2例，对照组分别为0例，1例，0例，两组差异均无统计学意义（χ2=1.375、0.842、0.51，均P＞0.05）。

3 讨论

介入手术作为一种微创疗法在肿瘤治疗中发挥着重要的作用。TAE通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死，TACE还通过注入抗肿瘤药物起到局部化疗作用。TAE/TACE能提高患者的生存时间并改善生活质量，已成为国内外认可的首选姑息性治疗方法［6-7］。疼痛是这类治疗的主要并发症，发生率可高达93%，且超过40%患者为中到重度疼痛［8-9］。疼痛会影响介入手术操作和术后疗效，还会降低患者满意度，使患者产生恐惧甚至影响下一次治疗。

TAE/TACE引起的疼痛为混合性疼痛，栓塞引起的肿瘤急性缺血坏死、局部肿胀牵拉脏器包膜、致痛物质释放、化疗药物刺激血管内皮导致血管痉挛是疼痛的主要原因。此外，病灶的位置、大小、血供以及手术操作情况（包括栓塞剂的种类、注射速率、导管超选位置）都会影响患者的疼痛体验［10］。有研究提示，术中精细操作、匀速缓慢灌注化疗药、使用小剂量碘化油等措施在一定程度上能减轻疼痛，但作用有限［11］。大部分患者在栓塞即刻出现疼痛，术后12 h内最为强烈，术后1～2 d仍有持续剧烈的疼痛，需要药物干预。由于疼痛性质和程度的复杂性，常会使用阿片类药物［12］。吗啡是经典的μ阿片类受体激动剂，但恶心呕吐等不良反应的发生率较高，单次推注还可能会导致镇静过度和呼吸抑制［13］。氢吗啡酮是吗啡的衍生物，脂溶性强，易穿过血脑屏障，起效快。其镇痛作用是吗啡的8～10倍，且具有作用时间长、代谢产物无活性、不良反应少等优点。氢吗啡酮在国外已有较长的使用历史，近年来国内引进并生产后，在癌痛、术后疼痛、慢性疼痛治疗中得到广泛应用。PCIA技术操作方便，安全性高，通过设置背景剂量和PCA剂量缓解患者的静息痛和暴发痛，满足患者个体化的镇痛需求［14］。

本研究结果显示，相比于对照组，试验组患者在术中及术后各时间点的NRS评分显著降低，每日发生疼痛次数明显减少。患者对氢吗啡酮PCIA的满意度较高。在不良反应方面，所有患者没有出现过度镇静、呼吸抑制等严重不良反应，恶心、呕吐、尿潴留等不良反应发生率较低。因此，氢吗啡酮PCIA可有效缓解TAE/TACE围术期疼痛，安全性好，患者满意度高，不良反应轻，可作为临床推广的一种方法。