不同拮抗剂在PCOS不孕症患者IVF/ICSI-ET拮抗剂方案助孕中的疗效

水丽君，宗 璐，张 燕，祝心怡，胡美红，栾红兵，汤文娟，郑圣霞

(中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院 生殖中心，安徽 合肥 230036)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女最常见的内分泌疾病，也是导致不孕症的主要因素。控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)和体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)等辅助生殖技术已广泛用于PCOS的不孕症患者中，并取得较好的临床效果。PCOS患者属于卵巢高反应人群，使用标准的长方案COH易发生卵巢过度刺激，从而影响PCOS患者助孕的安全性。自1990年以来，促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH-ant)方案被用于COH，并被认为是PCOS患者较理想的COH方案。本研究总结比较国产仿制药加尼瑞克和西曲瑞克这两种拮抗剂对PCOS患者GnRH-ant方案IVF-ET结局的影响，为今后运用GnRH-ant方案时拮抗剂选择提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象 回顾性分析2020年1～12月在安徽省立医院生殖中心行GnRH-ant方案IVF/ICSI助孕的182例PCOS不孕患者临床资料。纳入标准：①年龄≤35周岁；②符合PCOS的中国诊断标准；③使用GnRH-ant方案促排卵。排除标准：合并严重内外科疾病不适宜行超促排卵者、因各种原因促排过程取消周期的患者。根据使用的GnRH-ant药物不同分为西曲瑞克组和国产仿制药加尼瑞克组。

1.2 方法 血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(Estradiol,E2)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、孕酮(Progesterone,P)、睾酮(Testoserone,T)值检测仪器为BECKMAN COULTER Access免疫分析系统。空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)检测采用OLYMPUS 5400型全自动生化分析仪，电化学发光法；空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)检测采用Beckman ACCESS2型自动免疫分析仪，免疫层析比浊法。依据FPG及FINS水平计算胰岛素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS[U/L]/22.5。HOMA-IR是临床用于评价机体胰岛素抵抗的重要指标[1]，一般认为HOMA-IR高于1.66时可诊断为胰岛素抵抗。

两组均采用GnRH-ant方案进行COH，于月经第2～3天开始，根据启动日FSH、E2、LH、P水平及患者AFC、体质量、BMI以及既往周期Gn用量，给予合适的Gn启动剂量。Gn包括注射用尿促性素(75U/支，中国丽珠集团丽珠制药厂，批号091204A)、注射用重组人促卵泡激素(75U/支，默克雪兰诺公司意大利药厂，批号S20110005)、注射用尿促卵泡素(75U/支，中国丽珠集团丽珠制药厂，批号H20052130)、注射用高纯度尿促性素(75IU FSH +75IU LH/支，德国辉凌制药有限公司，批号H20060196)等。COH过程中根据卵泡发育情况及激素水平调整Gn剂量。当主导卵泡直径≥12 mm或LH水平≥10 mIU/mL或E2水平≥500 pg/mL时添加醋酸西曲瑞克(0.25 mg/支，德国巴克斯特肿瘤有限公司，注册证号H20140476)及国产仿制醋酸加尼瑞克(0.25 mg/支，正大天晴药业集团股份有限公司，批号H20183025)，皮下注射，根据具体情况0.125、0.25、0.5 mg/d至HCG日，当至少3个卵泡直径≥17 mm或者2个卵泡直径≥18 mm时，根据E2水平和中小卵泡数量，注射人绒毛膜促性腺激素(HCG，2 000U/支，中国丽珠集团丽珠制药厂,批号H44020674)5 000～10 000 U或联合注射短效醋酸曲普瑞林注射液(0.1mg,德国辉凌制药有限公司，批号H20100365)0.1～0.2 mg和HCG100～2 000 U，或单独使用短效GnRH-ant促进卵母细胞最终成熟，34～36 h后取卵。LH升高定义为添加GnRH-ant后至达到扳机标准前出现LH水平>10 IU/L；或者对于基础LH已经>10 IU/L者，LH水平超过其基础水平的1.5倍以上。根据男方精液情况和既往体外受精情况决定行IVF或ICSI，取卵后第3天或第5天行新鲜胚胎移植。移植后12～14 d检测血清β-HCG，HCG阳性者移植后30～35 d行阴道超声检查，超声下见孕囊及原始心管搏动为临床妊娠。统计孕囊数及胚芽数。

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较 共纳入GnRH-ant方案182周期，西曲瑞克组115周期，国产仿制药加尼瑞克组67周期。两组患者年龄、不孕年限、BMI、体质量、基础FSH、E2、P、LH、T及FPG、FINS、HOMA-IR水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般情况分析

2.2 两组患者COH过程比较 两组患者Gn启动日、GnRH-ant使用日及HCG日FSH、LH、E2、P水平、Gn及GnRH-ant用量及使用天数、HCG日≥14mm卵泡数、HCG日EM厚度、HCG日LH升高发生率、OHSS发生率差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。西曲瑞克组HCG日LH升高患者中2人行鲜胚移植，国产仿制药加尼瑞克组HCG日LH升高患者中1人行鲜胚移植，3人均临床妊娠，且均活产。

表2 两组患者促排卵过程比较

2.3 两组患者IVF/ICSI助孕结局比较 两组患者获卵数、正常受精率、Day3分裂胚(D3)鲜胚移植的平均胚胎数、种植率、临床妊娠率、多胎妊娠率、早期流产率、活产率差异均无统计学意义(P>0.05，表3)。国产仿制药加尼瑞克组优胚率及囊胚形成率高于西曲瑞克组(P<0.05，表3)。

表3 两组患者促排卵结局比较

2.4 两组中胰岛素抵抗患者的基本情况及临床结局比较 HOMA-IR>1.66的胰岛素抵抗患者共计67个周期，其中西曲瑞克组42周期，国产仿制药加尼瑞克组25周期。西曲瑞克组与国产仿制药加尼瑞克组在PCOS合并胰岛素抵抗患者，促排卵结局和临床结局差异均无统计学意义(P>0.05，表4)。

表4 两组胰岛素抵抗患者的基本情况及临床结局比较

3 讨论

本研究比较了国产仿制药加尼瑞克和西曲瑞克对PCOS不孕症患者的COH过程和IVF/ICSI-ET助孕结局的影响，发现国产仿制药加尼瑞克组的优胚率和囊胚形成率高于西曲瑞克组，其他指标及超促排卵过程两组相比差异无统计学意义。国产仿制药企业通过对原研药的全面剖析和模拟，国产仿制加尼瑞克可成为原研药的替代产品，为不孕症患者多提供一种用药选择，减轻不孕症患者承受的心理和经济上的双重负担。

拮抗剂方案在IVF/ICSI-ET中广泛应用，因其经济、安全、有效尤其适合合并PCOS的卵巢高反应不孕症患者。既往多项研究[2-4]均显示，GnRH-ant方案在PCOS不孕患者中新鲜胚胎移植妊娠率(46.7%)可接近或达到经典GnRH-ant方案的临床妊娠率(44.40%)和活产率。Nikolettos等[5]综述了多篇文献显示GnRH-ant冻融胚胎移植的临床妊娠结局与使用GnRH-ant药物类型(西曲瑞克与加尼瑞克)及剂量无关。陈士岭等[6]对拮抗剂方案大样本回顾性研究显示，GnRH-ant方案中应用西曲瑞克与加尼瑞克新鲜胚胎移植临床妊娠率分别为47.7%和45.9%，活产率分别为37.5%和33.6%，两组均可获得较好的临床妊娠结局。本研究对最常用两种拮抗剂药物(西曲瑞克与加尼瑞克)在PCOS患者进行回顾性分析与比较，发现加尼瑞克组的D3优胚率(62.129%)高于西曲瑞克组(56.272%)，且加尼瑞克组的囊胚形成率(59.295%)高于西曲瑞克组(52.324%)。本研究在年龄<35岁的PCOS患者中，GnRH-ant方案新鲜胚胎移植国产仿制药加尼瑞克组鲜胚移植临床妊娠率达58.333%，活产率达41.667%，与西曲瑞克无显著差异。进一步证实国产仿制药加尼瑞克在PCOS拮抗剂方案促排卵使用中，对胚胎有较好的效果，获得较好的临床结局。

在IVF/ICSI-ET助孕过程需密切关注LH水平，LH阈值窗是卵泡正常发育的基础，通常定义在1～10 IU/L。LH水平较基础值增高2.5倍或>10 U/L可定义为LH升高[7]，在卵泡还没有发育成熟的时候，出现过高的LH水平就会使卵泡过早黄素化或卵泡闭锁，从而对COH过程产生不利影响。随着拮抗剂方案的应用，在COH中适时使用拮抗剂抑制过早的LH峰产生，大大减少这种不利情况在COH过程中发生。如既往研究亦显示在GnRH-ant固定方案中添加加尼瑞克后出现LH≥10 U/L的比例约2.3%[8]；也有研究显示加尼瑞克组与西曲瑞克组HCG日LH>10 U/L比例分别为3.2%、3.7%[6]，两组LH早发峰发生率无显著差异。本文结果显示，西曲瑞克组和国产仿制药加尼瑞克组均有LH升高发生，发生率分别为3.478%、2.985%，两组发生率并无显著性差异，也均低于文献报道的拮抗剂方案的LH升高发生率[9]。

胰岛素在女性生殖健康、颗粒细胞分化、卵泡发育中发挥重要作用[10]。而胰岛素抵抗是引起PCOS患者不孕的重要病理基础，约50%～80%PCOS患者存在胰岛素抵抗[11]。体外实验发现胰岛素抵抗可减少人颗粒细胞的类固醇生成，增加细胞凋亡[12]。胰岛素抵抗状态使PCOS患者体内雄激素水平升高、激素及代谢水平紊乱，可影响卵泡发育、成熟、排卵以及影响子宫内膜容受性[13]。HOMA-IR是临床用于评价机体胰岛素抵抗的重要指标，已被报道是IVF临床妊娠率的预测指标，HOMA-IR>3.15临床妊娠率将显著下降[14]。本研究通过HOMA-IR评估PCOS患者胰岛素抵抗情况，发现国产仿制药加尼瑞克和西曲瑞克对PCOS合并胰岛素抵抗患者中具有相似的促排卵效果和临床助孕结局。

综上所述，西曲瑞克和国产仿制药加尼瑞克两种药物药代动力学及分子结构的差异可能并不影响患者超促排卵及临床结局，PCOS不孕患者在IVF/ICSI-ET拮抗剂方案中使用这两种药物具有相似的抑制LH峰效果和临床结局，为今后此类患者选择GnRH-ant方案的临床应用提供了一定的参考依据。由于本研究为临床回顾性分析，样本量较小且鲜胚移植样本量更小，仍需要大样本研究证实不同GnRH-ant药物对HCG日LH水平升高患者妊娠结局的影响。结论尚需通过大样本前瞻性随机对照研究进一步证实。