23例体外受精-胚胎移植术后妊娠并发结核临床分析*

马晓玲，袁 月，李宏睿，王奕翔，殷丽学，田琦民

(1.兰州大学第一医院生殖医学中心，兰州 730000；2.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000)

女性生殖器结核(female genital tuberculosis,FGTB)是世界上结核病流行地区女性不孕的常见原因[1]。FGTB多呈潜伏状态，表现隐匿，通常不能及时诊断和治疗。随着辅助生殖技术的广泛开展，体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)成为治疗输卵管性不孕的重要手段。妊娠并发结核病患者随着助孕人数的增加而增加。血行播散性肺结核是IVF-ET治疗后临床妊娠并发重症肺结核类型之一，病情凶险[2]，严重威胁母儿健康。目前，国内外关于IVF-ET助孕后粟粒性肺结核的病例报告样本总量较少[3-7]。本研究通过分析23例病例的临床特征，旨在提高对IVF术后妊娠期结核病复发的认识，提高早期诊断率，以改善该类患者的妊娠结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2005年1月至2018年10月于兰州大学第一医院生殖医学专科医院接受IVF-ET治疗并妊娠的患者24441例，其中妊娠和围产期出现结核病症状并被诊断为结核病患者23例，发生率0.09%。回顾分析IVF-ET术后妊娠并发结核病的23例患者资料。患者年龄28(26，31)岁，体质量指数(body mass index,BMI)为21(19.6，22.9)kg/m2,不孕年限为4(2，7)年，22例患者红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)为6.5(2，10.3)mm/h。不孕类型：原发不孕22例(95.7%)，继发不孕1例(4.3%)。PPD：(-)者8例(34.8%)，(+)者2例(8.7%)，(++)者10例(43.5%)，(+++)者3例(13.0%)。本研究得到了兰州大学第一医院生殖医学伦理委员会批准(LDYYLL2019-12)，无需知情同意。

1.2 数据收集 所有数据均来源于患者的病历资料和医院影像科数据库。收集患者的一般资料、IVF-ET前是否进行预防性抗结核治疗以及妊娠结局等资料。

1.3 统计学分析 采用SPSS22.0软件进行数据处理。计量资料呈偏态分布，以“中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]”表示；计数资料以n(%)表示。

2 结 果

2.1 一般资料 23例患者行子宫输卵管造影均提示输卵管功能障碍。9例既往有明确结核病史，其中3例肺结核，1例肺结核并发子宫内膜和盆腔结核，2例结核性腹膜炎，1例结核性胸膜炎，1例颈部淋巴结结核，1例有明确的结核病接触史并发系统性红斑狼疮。9例有明确结核病史的患者中，4例在IVF-ET前曾接受常规抗结核治疗6～12个月。14例否认结核病史，其中9例胸部X射线检查及胸部CT提示陈旧性肺结核灶。全部患者IVF-ET术前无发热、盗汗、咳嗽等症状。所有患者结核菌素试验(PPD)检查结果：-～+++，常规子宫内膜活检无异常。PPD结果为3+或胸部X射线检查可疑异常患者，术前均行胸部计算机断层扫描(computed tomography,CT)，排查活动性肺结核。

2.2 临床表现及妊娠结局 使用控制性超排卵方案，8例于新鲜周期移植，15例于胚胎解冻周期移植。23例患者中1例为宫颈妊娠，12例为宫内单胎妊娠，10例为双胎妊娠。23例患者于移植后14～194d出现不同程度发热、咳嗽咳痰、胸闷，伴阴道流血流液等表现。经头孢类广谱抗生素经验性抗感染治疗7～14d，病情呈进行性加重。移植后11例孕早期发病，8例孕中期发病，2例孕晚期发病，1例发生在剖宫产术后，1例发生在自然流产后。从发病到明确诊断的时间间隔为5～30d。对考虑可能结核复发的孕妇行PPD检查，同期行痰涂片及痰培养，若PPD强阳性，进一步行胸部CT等影像学及分子生物学检查。结核病的诊断依据WS标准-肺结核诊断(WS 288-2017版)[8]。见表1。

表1 IVF-ET后妊娠合并结核的临床表现

7例患者双肺结核复发，其中1例剖宫产术后出现发热、呼吸困难行抗结核治疗，5例在病情稳定后终止妊娠。11例患者行胸部CT检查提示急性粟粒性肺结核，抗结核治疗后终止妊娠，其中2例并发结核性脑膜炎、脑膜瘤。1例患者结核性腹膜炎复发合并盆腔结核，1例患者自然流产后因腹痛开腹探查诊断盆腔结核。3例患者诊断结核性脑膜炎，其中1例因极重度结核性脑脊髓膜炎及相关并发症治疗无效死亡。

助孕结局中，19例人工方法终止妊娠，剖宫产3例仅活产1例；3例自然流产；1例顺产早产。见表2。

表2 IVF-ET后妊娠合并结核妊娠结局

2.3 随访 对22例病例妊娠结局进行随访，1例死亡病例未随访。8例患者在肺部疾病专科医院接受6～12个月的抗结核治疗，使用四联抗结核药物(异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)，没有活动性结核病的迹象时再次给予FET或IVF-ET助孕，双胎妊娠2例，单胎妊娠3例，均行剖宫产得到活产，分娩进程顺利，活产婴儿Apgar评分≥7分。在产后12个月的随访中，没有观察到先天性结核(congenital tuberculosis，CTB)。

3 讨 论

目前缺乏有关结核病对IVF-ET结局影响的数据。本研究结果表明，IVF-ET术后妊娠合并结核病的预后很差。对既往有结核病史、影像学提示陈旧性肺结核、结核病接触史的发热妊娠患者应警惕结核病复发。

3.1 不孕症患者结核病筛查 本研究23例患者术前检查及病史提示既往结核感染者18例，其中9例有明确结核病史，9例影像学提示陈旧性肺结核，IVF术前检查均未发现活动性结核。甘肃地处西北，为结核病高发区，我院对筛查阴性但妊娠期复发/复阳不孕症患者常规筛查结核。因该病可造成严重后果，广大生殖中心应重视结核的术前筛查。

3.2 妊娠状态与结核病复发 妊娠期间，非特异性免疫增强，针对结核的特异性免疫减弱[9]。控制性超排卵及新鲜周期或解冻周期移植后，体内雌孕激素水平远高于生理水平。体外实验表明，高水平的雌、孕激素对T淋巴细胞有直接抑制作用，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抑制细胞免疫[10]。胎儿胎盘产生绒毛膜促性腺激素、胎盘泌乳素等具有抑制淋巴细胞免疫功能，对结核分枝杆菌杀灭、吞噬作用减弱，使结核病灶活动、发展。本研究中23例患者的平均年龄为28.3岁，卵巢功能良好，获卵数7～26枚，平均16.7枚，新鲜周期移植患者扳机日雌二醇平均5638.4pg/mL,促排卵过程中及妊娠后体内雌激素水平升高。其中10例为双胎妊娠，比例远高于双胎在整个IVF-ET妊娠人群中的比例，早孕期妊娠反应重，营养状况较差，孕妇抵抗力下降，雌孕激素水平更高，孕后期负担加重，易造成潜伏性结核复发。

3.3 妊娠期结核复发的处理 肺结核发生的时间段不同，处理方法不同。孕早期建议终止妊娠后抗结核治疗，孕中期应根据疾病发展情况决定治疗方案，孕晚期胎儿已有存活机会，可考虑先终止妊娠。23例患者中以低热、咳嗽、盗汗结核病典型症状为首发症状的有8例，另有5例首发症状为阴道流血流液。在结核复发早期，患者仅有发热与咳嗽症状时,难以与其他上呼吸道感染相鉴别，易漏诊或延误诊断[10]，常规使用广谱抗生素3～5d症状无明显缓解或加重后，因高度警惕结核复发可能。妊娠早期不可常规行X线检查，且发病早期病灶较小不易诊断，重复摄片患者较难接受，给疾病的诊断带来困难，在可能的情况下应尽快行胸部影像检查，以避免延误诊断。明确诊断的患者应进行抗结核治疗，因此，临床医生确定适宜的放射检查时间至关重要，并应告知患者终止妊娠的利弊，以确保获得积极治疗的最佳时机。我院对于患者持续发热常规治疗无效，尤其是原发不孕输卵管因素患者，高度怀疑结核复发或感染结核，知情同意后腹部进行铅衣防护后进行胸部CT检查以明确诊断。1例患者因拒绝接受CT检查而延误病情发展至结核性脑膜炎。23例患者出现症状到疾病确诊时间为5～30d，分析首发症状与确诊时间的关系发现，确诊所需时间较长的病例均为症状不典型患者，首发症状为阴道流血、流液，下腹疼痛，持续性的头痛、视物模糊，呼吸系统及发热盗汗症状不明显，故对疾病的判断造成干扰。

我国围生期妇女结核性脑膜炎的误诊率高达70%[11]。我院5例结核播散至中枢神经系统的患者病情危重、预后差，其中1例发展为极重度结核性脑脊髓膜炎，急性呼吸窘迫综合征，脓毒血症，颅内压增高，呼吸衰竭，胎膜早破。余4例患者最终均流产。脑脊液(cerebrospinal fliud,CSF)检查对结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)的诊断及鉴别诊断至关重要[12]。TBM诊断金标准为脑脊液涂片或培养出结核杆菌，但脑脊液涂片阳性率很低[13]。聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)检测脑脊液中结核杆菌DNA具有快速、灵敏，特异度高等特点，对早期诊断TBM有重要价值[14]。

妊娠合并血行播散性肺结核可因结核分枝杆菌导致宫内感染，引起绒毛膜羊膜炎，导致流产率和围产儿死亡率增加[15]。本研究23例患者中，19例人工方法终止妊娠，剖宫产3例仅活产1例，另1例致产妇死亡；3例自然流产；1例于孕31+6周经阴分娩一婴儿。血行播散性肺结核发病急，病程进展快，病情凶险，妊娠结局差，甚至可能危及孕妇的生命健康。

3.4 潜伏性结核的排查与处理 胸部CT提示既往结核感染但未进行正规抗结核治疗患者，需行IFN-γ释放实验进一步评估结核感染状态[16]。若合并双侧输卵管中重度积水，建议处理积水的同时探查盆腔，同时给予3～6个月的预防性抗结核治疗。很多生殖中心在促排卵开始至验尿日常规口服泼尼松龙改善子宫内膜容受性，以提高妊娠率。很多生殖中心在促排卵开始至验尿日常规口服泼尼松龙改善子宫内膜容受性、增加卵巢反应性[17]。IVF-ET治疗期间使用糖皮质激素导致淋巴细胞功能的抑制从而导致结核感染和再激活的风险增加[2,6]，对于疑似既往结核感染或怀疑存在潜伏性结核患者尽量避免此类药物的使用。

对于潜伏性结核建议预防治疗[18]，对结核复发高风险人群在预防性抗结核治疗3月后冻胚移植。随着囊胚培养方法的进步，在获得知情同意后应尽量行单囊胚移植，以减少结核病复发高危人群的结核病复发率。

综上所述，结核病患者多为原发不孕，IVF-ET后妊娠合并结核的预后差，不孕患者采取IVF-ET后妊娠率升高，而妊娠后体内人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)上升能抑制淋巴细胞免疫性，以此保护滋养层不受母体免疫系统攻击，但同时降低了孕妇的抵抗力，使孕妇易感染结核或使体内陈旧病灶复发[19]。对广谱抗生素治疗无效的发热患者应警惕结核复发，尽早行结核病的相关检查，对IVF-ET术前潜伏性结核要提高认识，对孕期复发结核的高危人群建议单囊胚移植，尽量避免双胎妊娠。对结核复发高风险人群在预防性抗结核治疗3月后冻胚移植。本研究具有以下局限性：病例数量少，来自单一中心；系回顾性研究，无法核实医疗记录中缺失的因素，导致患者症状、治疗和结果差别很大，无法得出更明确的结论。