二甲双胍联合沙格列汀对2 型糖尿病患者血糖控制效果及体脂分布的影响

李亚丽

成人发病型糖尿病(type 2-diabetes mellitus，T2DM)又称2型糖尿病，致病因素有遗传、环境、年龄、种族、生活方式等。据统计，我国的糖尿病人群中，T2DM的发病率约占90.00%以上，患病人群多集中在35～40岁，患病率依旧呈现出逐年递增趋势[1]。治疗方法有口服降糖药、胰岛素类药物等。从最新研究数据来看，目前世界范围内，整体的糖尿病血糖控制效果均不理想[2]。二甲双胍缓释片是常见的双胍类降糖药(口服)，降糖作用可持续8 h左右，单用、合用皆可，对单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的T2DM患者有较好的临床治疗效果。沙格列汀是一种常见的DPP-4抑制剂(口服)，适用于单纯饮食疗法无效的轻、中度T2DM患者效果较好。但由于上述两种药物单独应用均存在血糖控制效果欠佳的现象，故本文拟观察对单独的二甲双胍、沙格列汀治疗过程中血糖控制欠佳的T2DM进行联合干预。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月至2021年1月本院内分泌科既往确诊T2DM者，经2个月的糖尿病饮食及适当运动治疗无效者123例，其中男78例，女45例；年龄18～75岁，平均年龄(51.23±8.42)岁；平均糖尿病史(5.47±2.30)年。对照组62例，男34例，女28例；平均年龄(51.00±8.56)岁；病程1～10年，平均 (6.64±2.47)年。试验组61例，男34例，女27例；平均年龄(51.24±8.35)岁；病程1～10年，平均(6.68±2.34)年。2组均无失访者，2组常规资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。课题符合《赫尔辛基宣言》[4]自愿、保密、有益、公平原则等医学研究准则，经本院理论委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 均按《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》(中华医学会糖尿病学分会)相关标准与要求[3]拟定，执行。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：所有患者单纯予以二甲双胍缓释片(生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司)，用法用量：起始剂量0.5 g/次，3次/d，从小剂量开始，根据患者病情适当增加剂量或遵医嘱)治疗，若常规剂量治疗1周后，无显著改善者可在医生指导下将剂量提升至0.85 g/次，3次/d。均随餐服用(口服)。

1.3.2 试验组：二甲双胍缓释片联合沙格列汀沙格列汀片(Bristol-Myers Squibb Company美国)，每次5 mg，1次/d，持续治疗24周。

1.4 观察指标 (1)治疗前后空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 hPBG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)。(2)骨代谢指标：I型前胶原肽(CTX)、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)，均在清晨保持空腹状态下抽取静脉血液，进行全自动免疫分析仪测定。(3)体脂分布：内脏脂肪面积(VAT Area，cm2)、脂肪量指数(FMI)；采用腹部CT扫描图像的内脏周围脂肪面积，使用推算方法[4]计算得出的结果称为内脏脂肪指数,内脏脂肪指数=内脏脂肪面积(cm2)/10 cm2。2组均随访1年。

2 结果

2.1 2组患者治疗前、后FBG、2 hPBG、HbA1c水平变化比较 与治疗前比较，对照组和试验组治疗后1个月、3个月时FBG、2 h PBG、HbA1c水平均明显改善，但试验组血糖控制稳定性显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前、后FBG、2 hPBG、HbA1c水平变化比较

2.2 随访 治疗后12个月内，由医务人员电话随访调查，1次/月。2组均未发生不良反应案例，研究对象因不能依从、其他疾病因素等共退出4例，对照组2例，试验组2例，失访率为3.23%、3.28%，未对研究结果造成影响。

2.3 2组干预前后骨代谢BAP、CTX比较 患者均获得随访，2组干预前后BAP、CTX水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组干预前后BAP、CTX比较

2.4 治疗前后体脂分布比较 治疗后2组患者组间FMI体脂相关指标均显著优于治疗前(P<0.05)，组间对比显示试验组患者FMI指标显著优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后体脂分布比较

2.5 治疗前后体脂分布比较 治疗后2组患者组间VAT.Area体脂相关指标均显著优于治疗前(P<0.05)，组间对比显示试验组患者VAT.Area指标显著优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后体脂分布比较

3 讨论

据《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》统计，40年左右的时间，我国T2DM的流行病学(患病率)在20世纪80年代初(1980年)约为0.67%[5]，截止2020年T2DM的患病率业已超过10.40%，且依旧呈现递增态势，男性患病率显著高于女性[6]。血糖控制作为糖尿病防治三级预防策略中的重要环节之一，是临床治疗、康复有效与否的基础。强化血糖控制可以降低已发早期糖尿病微血管病变(如非增殖期视网膜病变、微量白蛋白尿等)进一步发展的风险，但由于T2DM的病程较长，年龄较大等因素的影响，单纯的药物治疗效果一般不佳，因此为了减低T2DM潜在的心血管疾病及微血管并发症和死亡的风险，必要的综合管理(降糖、降压、调脂)是极其必要或(和)不可或缺的手段。

近年来临床将二甲双胍与新型降糖药(如沙格列汀)合用，作为T2DM治疗的一线首选和全程用药，二甲双胍的长期、短期降糖疗效均非常可靠。研究发现，对初次确诊的T2DM患者，在使用二甲双胍后若去除安慰剂效应的影响，HbA1c可下调1.0～2.0%，当然也可显著改善FBG、2 hPBG等指标的异常表达[7]。但随着T2DM患者病程、年龄增长，病情加重，单纯的二甲双胍整体疗效则不理想，故需联合其他降糖药进行干预。陈翔等[8，9]证实，二甲双胍联合沙格列汀、瑞格列奈对T2DM患者的血糖改善有益，降低血糖风险，较单纯的二甲双胍用药效果更显著。而结合本研究结果来看，试验组治疗后1、3个月时的FBG、2 hPBG、HbA1c改善不仅显著优于治疗前，且显著优于对照组(P<0.05)。提示二甲双胍联合沙格列汀对稳定T2DM患者血糖有促进作用。沙格列汀的主要作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。研究发现，在肥胖小鼠中,肝脏的一种称为DPP4的酶表达会增加[10]，而沙格列汀作为DPP-4抑制剂能够同DPP-4进行有效结合，从而降低DPP-4活性，在肥大鼠喂养(高脂饮食)中，用沙格列汀治疗1个月后，发现其体脂质量得到改善[11]，所以本次研究中实验组患者VAT.Area指标显著优于对照组，此外当沙格列汀是基于肠促胰素(GLP-1)机制特异性结合DPP-4，继而改变胰岛β细胞膜电位，可有效促进胰岛素分泌，增强胰岛素对靶组织的作用。研究发现，沙格列汀能刺激胰岛α细胞，使抗胰岛素(胰高血糖素)分泌被抑制，促进肌肉对葡萄糖的利用与消耗[10-12]。而二甲双胍可减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，使T2DM患者小肠内的葡萄糖吸收被抑制，激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)，最终降低T2DM血糖异常表达。故二甲双胍联合沙格列汀有协同作用，改善T2-DM血糖异常表达。

本次研究结果表明加用沙格列汀治疗的患者FMI指标显著优于单独用药。这是因为就沙格列汀疗效而言，沙格列汀的有效成分与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合从而降低DPP-4活性，有研究在肥大鼠喂养(高脂饮食)中，用沙格列汀治疗1个月之后，发现其体质指数得到改善[13,14]。由于胰岛素抵抗与脂肪组织之间存在紧密关系，内脏脂肪组织堆积更是其主要原因，对于维生素D而言，脂肪组织是其最为主要的聚集地，所以糖代谢、骨代谢情况均同脂肪组织之间存在紧密关系，而沙格列汀可通过改善维生素D的吸收，进而调节骨代谢及脂肪分布[15]。若予以沙格列汀干预，能够在一定程度上帮助改善脂肪分布。但是本次研究所选择的样本量仍然较小，需要广大学者进行大样本前瞻性研究。

综上所述，二甲双胍缓释片联合沙格列汀可促进T2-DM患者的血糖改善，对稳定血糖有益。