GRACE评分联合血浆氧化三甲胺对ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后院内主要心血管不良事件的预测价值

马静红 高曼 杨倩 张飞飞 党懿

《中国心血管健康与疾病报告2019》指出心血管病中冠心病患病率高居第2位，仅次于脑卒中[1]。其中急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病的严重类型，为致死致残的主要原因[2]，住院死亡率高达5%～8%[3]。直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)仍有部分患者发生心血管不良事件，如何早期筛查这部分患者并采取针对性干预措施是改善患者预后的关键。研究表明，全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分可预测急性心肌梗死患者接受经皮冠状动脉介入治疗后短期和长期死亡率和院内主要心血管不良事件发生率的可能性[4]，但单纯利用该评分进行评分所受限制较多，难以客观而广泛地开展[5,6]，这可能与GRACE评分主要聚焦于患者心脏功能有关，对病理变化未考虑，故对远期可能发生的并发症预测并不准确[7,8]。将GRACE评分与一些损伤相关的血清学指标联合进行术后评价是目前较为认可的评价方式。氧化三甲胺(TMAO)通过增强血小板反应性、减少胆固醇逆向转运和增加巨噬细胞、泡沫细胞的活化参与心血管疾病的进展，影响患者的预后[9,10]。研究表明肠道菌群的代谢物TMAO水平升高，可预测冠状动脉疾病发展的风险[11],而早期检测急性心肌梗死患者TMAO有助于评估患者心室重构、预测临床预后[12]。Matsuzawa等[13]研究也发现，STEMI稳定期患者血浆TMAO水平与远期心血管事件的发生风险相关。因此，本研究探讨了GRACE评分联合TMAO水平预测STEMI患者PCI术后发生主要心血管不良事件(MACE)的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续入组2020年6～11月就诊于河北省人民医院心脏中心行直接PCI治疗的105例急性STEMI患者,其中男82例，女23例；平均年龄(63.31±12.66)岁。

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准：①符合急性STEMI的诊断标准[2]；②起病后12 h内接受直接PCI；③临床病例资料完整；(2)排除标准：①严重肝肾、脑血管、血液系统疾病，肥厚型心肌病，扩张型心肌病，以及肿瘤晚期患者；②接受溶栓治疗和保守治疗的STEMI患者；③病历资料不完整；④影响血液TMAO水平的其他相关疾病。

1.3 研究方法 所有患者在STEMI诊断后予以负荷剂量双联抗血小板药物[阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司分装)300 mg+氯吡格雷片(吉林博大伟业制药有限公司)300 mg或阿司匹林肠溶片300 mg+替格瑞洛片(阿斯利康制药有限公司)180 mg，药物的选择均由转诊医院或胸痛中心医生根据具体情况选择，无人为干预]，所有患者急诊PCI过程中使用的支架均为药物涂层洗脱支架。所有患者入院后参照相关评分标准[14]，根据患者的年龄、收缩压、心率、血肌酐、Killip分级、心脏骤停、心电图ST段变化、心肌标志物升高，计算GRACE评分。并记录患者院内心力衰竭、恶性心律失常(室速、室颤)、靶血管再次血运重建(支架内血栓形成、非致死性心肌梗死)和心源性死亡的发生情况。

1.4 资料内容 通过本院电子病例系统搜集研究对象的基本信息，包括性别、年龄、体重指数、吸烟史、既往病史(高血压、糖尿病)、总缺血时间。

1.5 实验室资料 所有患者入院后急诊即刻采取肘前静脉血采用高效液相色谱串联质谱法检测血浆TMAO；患者均于急诊PCI术后次日清晨空腹抽取肘前静脉血用于检测血常规、生化指标等，以上实验室指标的检测均由本院检验科完成。

1.6 介入资料 研究对象的急诊PCI手术均由2名及以上经验丰富的高年资主任医师完成，以桡动脉或股动脉路径对所有STEMI患者进行冠脉造影，使用指引导管行直接PCI。术者视情况决定术中应用血栓抽吸、冠脉内溶栓、球囊预扩张、后扩张、支架置入、支架长度、支架直径等。

1.7 超声心动图资料 研究对象均在急诊PCI术后48 h内由经验丰富的超声科医生行床旁二维彩色多普勒心脏超声检查，观察心脏室壁运动情况，并记录左心室射血分数(LVEF)。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较 根据PCI术后院内是否发生MACE分组，非MACE组(89例，84.76%)和MACE组(16例，15.24%)。2组间性别比、年龄、体重指数、糖尿病史、高血压史、吸烟史、γ谷氨酰胺转移酶、TC、TG、LDL、HDL、总缺血时间差异无统计学意义(P>0.05)。MACE组白细胞计数、中性粒细胞计数、NT-proBNP、GRACE评分、TMAO水平均显著高于非MACE组(P<0.05)，LVEF低于非MACE组(P<0.05)。见表1。

表1 2组基线特征和实验室结果比较

2.2 2组介入资料比较 2组间在罪犯血管、病变支数、闭塞病变、冠脉溶栓、血栓抽吸、支架数量、支架长度、后扩张等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组术中临床资料比较 例(%)

2.3 MACE独立预测因子 将表1中单因素有显著差异的变量纳入二元Logistic回归分析。纳入变量有白细胞计数、中性粒细胞计数、肾小球滤过率、NT-proBNP、GRACE评分、TMAO、LVEF。多重共线性诊断结果表明纳入模型的白细胞计数与中性粒细胞计数之间存在共线性，因此中性粒细胞计数不包括在二元Logistic回归分析中。二元Logistic回归结果发现，TMAO(OR=1.010，95%CI 1.000～1.019，P=0.044)、LVEF(OR=0.886，95%CI 0.799～0.984，P=0.023)和GRACE评分(OR=1.043，95%CI 1.008～1.079 ，P=0.016)是STEMI患者直接PCI术后院内主要心血管不良事件的独立预测因子。见表3。

2.4 GRACE评分联合TMAO预测价值对院内MACE的预测能力 ROC曲线结果发现，GRACE评分(AUC：0.831，95%CI0.685～0.977，P<0.01)，189.5作为GRACE评分最佳临界值，灵敏度为75%，特异度为89.9%。TMAO(AUC：0.759，95%CI 0.647～0.871，P=0.001)，80.92作为TMAO评分最佳临界值，灵敏度为93.8%，特异度为48.3%。采用二元Logistic回归模型建立联合预测因子(GRACE评分联合TMAO)，联合预测因子=TMAO+0.042/0.01×GRACE。联合预测因子作为连续性变量，绘制ROC曲线发现(AUC：0.843，95%CI 0.703～0.983，P<0.01)，灵敏度75%，特异度94.4%，972.25作为联合预测因子最佳临界值。见图1，表4。

表3 MACE独立预测因子

图1 GRACE评分、TMAO和联合预测因子的ROC曲线

表4 GRACE评分、TMAO及其联合对院内MACE的预测价值

2.5 GRACE评分、TMAO及联合预测因子预测价值比较 联合预测因子与GRACE评分相比(95%CI-0.0348～0.0587，Z=0.501，P=0.62)、联合预测因子与TMAO相比(95%CI -0.0520～0.219，Z=1.208，P=0.23)、GRACE评分与TMAO相比(95%CI-0.0901～0.233，Z=0.868，P=0.39)组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 GRACE评分、TMAO及其联合预测价值比较

3 讨论

对STEMI患者进行危险分层，早期识别危险因素并进行干预，是改善STEMI患者预后的关键。目前临床上对急性心肌梗死危险分层评分常用心肌梗死溶栓试验(TIMI)评分和GRACE评分[15]。Matha等[16]表明，GRACE评分在预测STEMI患者院内死亡率方面的准确性优于TIMI评分。研究表明，入院时的GRACE评分是30 d随访期间MACE的独立预测因子[17]。GRACE评分是一个综合的评估系统，可指导临床诊断、治疗和预后评估。但是存在一些局限性，包括缺乏反映炎症的生物标志物[18,19]。进一步完善GRACE评分可增加其预测STEMI患者院内MACE及远期预后的准确性。

近年来研究发现，过多摄入富含胆碱、磷脂酰胆碱的动物制品(如红肉、蛋等)会引起肠道菌群依赖性血浆TMAO水平升高[20]，后者参与并在动脉粥样硬化的病理发生机制如下[21]：TMAO水平升高诱导了热休克蛋白(HSP)表达增加、激活了巨噬细胞中SR-AI和CD36的表达，从而刺激了OX-LDL的摄取和泡沫细胞的形成；TMAO水平与单核细胞活化和炎症呈正相关；TMAO水平升高导致炎症，伴随促炎细胞因子的表达增加和抑炎细胞因子的表达减少；TMAO还可抑制胆汁酸的合成和胆固醇的逆向转运，有助于血小板过度反应，并增加血栓形成的可能。这使得动脉粥样硬化斑块更容易破裂[22]。相关研究表明，空腹血浆中TMAO升高是主要心血管事件的预测因子[23]。

本研究显示，MACE组TMAO、GRACE评分均高于非MACE组。采用二元Logistic回归模型建立联合预测因子(GRACE评分联合TMAO)，联合预测因子=TMAO+0.042/0.01×GRACE。ROC曲线分析发现，TMAO、GRACE评分及联合预测因子均可预测STEMI患者院内MACE，联合预测因子有较大的曲线面积，表明其对院内MACE有较好的预测能力。

综上， GRACE评分和TMAO是STEMI患者直接PCI后院内MACE事件发生的独立预测因素。GRACE评分联合TMAO可以较好的预测STEMI患者院内MACE的发生，但并未体现出优于单一使用GRACE评分或TMAO的预测价值。