血清胱抑素C与心力衰竭患者死亡的关联关系：一项1 967例患者的回顾性队列研究

盛松 马杭琨 高洪阳 赵阳 张艳虹 黄烨

100091 北京，中国中医科学院西苑医院急诊科(盛松、马杭琨、高洪阳、张艳虹、黄烨)，临床药理研究所(赵阳)

心力衰竭(heart failure，HF)是我国最重要的心血管疾病之一，据2012—2015年的一项全国HF流行病学调查估算我国现有HF患者890万，与2000年相比患病人数增加约500万[1-2]。由于HF具有病死率高和再住院率高的特点，已经成为严重影响我国居民健康的重要公共卫生问题。近年研究发现，血清胱抑素C(cystatin C，CysC)除了能较为敏感地评价早期肾功能损害[3-4]，还与HF密切相关[5]。荟萃分析显示，CysC与HF全因死亡风险呈独立正相关，并且这种增加的风险与肌酐或尿素氮无关[6]。然而，既往CysC与HF死亡的临床研究以初步的相关性研究为主，并且在有限的关联关系研究中均是基于线性回归，未能考虑到CysC与HF死亡间可能存在的非线性关系。因此，本文通过真实世界人群数据，分析了CysC对HF死亡的独立影响，并且首次探讨了CysC与HF死亡的饱和阈值效应关系，同时还比较了CysC、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、CysC+BNP诊断HF死亡的预测价值，旨在为HF预后评估提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象和方法

本文是对一个回顾性队列(https：//physionet.org/content/heart-failure-zigong/1.2/)的二次分析[7]。队列中连续收集了四川省自贡市第四人民医院2016年12月至2019年6月的2 008例HF住院患者的电子病历。本研究中进一步排除了CysC存在缺失的患者，最终纳入HF患者1 967例。HF识别基于国际疾病分类(ICD)-9编码，HF诊断标准参照2016年欧洲心脏病学会指南。

本研究纳入的人口学和临床资料包括年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)、入院方式、体温、脉搏、呼吸、收缩压、舒张压、纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级、Killip心功能分级、HF类型、查尔森共病指数(charlson comorbidity index，CCI)和Ⅱ型呼吸衰竭；纳入的实验室指标包括CysC、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、白细胞计数(white blood cell count，WBC)、血红蛋白(hemoglobin，HGB)、高敏肌钙蛋白T(hypersensitive troponin T，hs-TnT)、BNP和白蛋白(albumin，ALB)。研究终点是自入院索引日期28 d、3和6个月内死亡。

数据库建立和信息采集由自贡市第四人民医院伦理委员会批准(批准号：2020-010)。本研究中所有分析均匿名进行，因此无须患者知情同意。

1.2 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料比较

本研究共纳入1 967例HF患者，人群中28 d、3和6个月内死亡比例分别为1.8%(36例)、2.1%(41例)和2.8%(56例)。按照CysC中位数1.55 mg/L分为低CysC组和高CysC组，两组基线资料比较见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 多元回归分析

本研究中BMI、CCI、GFR、WBC、HGB、hs-TnT、BNP和ALB缺失数分别为4、5、39、18、19、67、26和92，均为少量缺失，直接使用原始数据进行分析。未调整和调整Ⅰ模型显示，CysC与28 d、3和6个月内死亡呈正相关。调整Ⅱ模型28 d和3个月内死亡调整变量为性别、年龄、Killip心功能分级和GFR，6个月内死亡调整变量为性别、年龄和GFR。调整Ⅱ模型与未调整、调整Ⅰ模型效应量方向一致，即CysC与28 d、3和6个月内死亡呈独立正相关，其中28 d内死亡OR=1.65，95%CI：1.11～2.47，P=0.014；3个月内死亡OR=1.80，95%CI：1.28～2.54，P<0.001；6个月内死亡OR=1.49，95%CI：1.13～1.96，P=0.005，见表2。

表2 多元回归分析结果[OR值(95%CI)，P值]

2.3 饱和阈值效应分析

饱和阈值效应分析显示，CysC与28 d、3和6个月内死亡间的折点分别为2.55、2.55和2.32 mg/L，对应LRT的P>0.05，因此不能认为CysC与死亡存在饱和阈值效应关系，见表3。

表3 饱和阈值效应分析结果[OR值(95%CI)，P值]

2.4 CysC对HF死亡的预测价值分析

CysC单独或联合BNP对比BNP预测28 d、3和6个月内 HF死亡的AUC均无统计学差异(Delong检验P>0.05)，三种模型的AUC、敏感度和特异度均有限，见表4。

表4 CysC、BNP单独和联合使用对HF死亡的预测价值分析

3 讨论

HF涉及的病理生理机制极为复杂，与之相伴的是大量分子标志物被筛选作为HF的预后指标[11]，近年来CysC作为HF新的预后标志物成为研究热点[6]。血清CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能被肾小球自由滤过，在近曲小管重吸收并迅速代谢分解，不重返血液，不和其他蛋白形成复合物，且CysC不受炎症、感染、肿瘤和肝功能影响，与年龄、性别、饮食、体表面积和肌肉含量无关。虽然血清CysC是评价早期肾功能损害的敏感指标，但无肾功能损伤的HF患者仍然存在血清CysC升高。黄志平等[12]对21项研究中的2 488例慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者、256例无HF患者和1 022例健康对照者进行荟萃分析后发现，CHF患者血清CysC水平显著升高，且随着NYHA心功能分级的增加而升高。另一项涉及10项前瞻性研究包括3 155例HF患者的荟萃分析显示，高CysC水平患者的全因死亡风险较低CysC水平患者升高133%(HR=2.33，95%CI：1.67～3.27)，并且这种增加的死亡风险在CHF和急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)等亚组中均稳定存在(AHF：HR=2.15，95%CI：1.30～3.55；CHF：HR=2.39，95%CI：1.63～3.50)[6]。王传合等[13]在一项纳入了6 728例CHF患者的回顾性研究中发现，CysC是HF院内死亡的独立预测因子(HR=1.75，95%CI：1.20～2.56)，并且CysC联合N末端B型利钠肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)对HF院内死亡风险评估价值较单独NT-proBNP更大。

本研究探讨了CysC与HF的28 d、3和6个月内死亡的独立关联关系，即CysC每升高1 mg/L，HF的28 d、3和6个月内死亡分别增加65%、80%和49%，并且这种增加的死亡风险独立于GFR，与既往研究结果类似[13]。同时首次对CysC与HF死亡进行了饱和阈值效应分析，结果显示CysC与HF的28 d、3和6个月内死亡间的关系均为线性关系，不存在显著的饱和阈值拐点。此外，还发现CysC联合BNP或CysC相比BNP并不能更加准确地预测HF死亡，这与上述研究结果有所不同[13]，原因可能有二：一是本研究中大部分患者随访时间缺失，因此不能开展基于随访时间的预后分析；二是上述研究选择的是NT-proBNP而非BNP，NT-proBNP在预测HF死亡方面可能优于BNP[14]。同时这也提示我们，如果不考虑随访时间，HF死亡可能需要使用多个指标构建的更为复杂的模型进行预测，而不能通过单一的检验指标进行预测[15]。

本研究存在如下局限性：第一，基于单中心队列，因此目前结论外推性可能有限，未来还需要进一步开展多中心研究；第二，基于回顾性数据，可能会存在暴露-怀疑等固有偏倚影响结果可靠性，未来仍需进一步开展前瞻性研究提高证据等级；第三，虽然纳入人群接近2 000人，但阳性事件数较少，可能导致效应量估计不够精准，效应量置信区间较大；第四，作为一项观察性研究，存在未测量混杂因素推翻现有结论的可能性。因此本研究计算了E值，在调整Ⅱ模型中CysC与HF的28 d、3和6个月内死亡的效应量和95%CI对应的E值分别为2.69、3.00和2.34，因此可以认为本研究的结论是比较稳健的[10， 16]。

综上所述，CysC与HF患者28 d、3和6个月内死亡呈独立正相关，且两者之间为线性关系，临床中使用CysC、BNP或CysC联合BNP预测HF死亡的价值有限。

利益冲突：无