女性抑郁症快感缺失患者脑低频振幅特征

王晓芹，阎锐，黄映红，周红亮，赵帅，夏逸，杜易珊，王旭苗，孙浩，邹浩文，花玲玲，姚志剑，史家波，卢青

在美国《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5)中，快感缺失是奖赏享乐体验和奖赏动机的缺陷[1]，与奖赏环路有关。研究发现快感缺失影响额叶-皮质下脑区的结构和功能，包括伏隔核、腹侧纹状体、岛叶、丘脑、海马、杏仁核、内侧前额叶皮质、眶前皮质和前扣带皮质，但目前结论不一致，快感缺失的机制仍不清晰[2]。抑郁症女性在基因[3]、认知[4]等方面与男性存在差异，对成瘾性的奖励如对烟、酒和毒品的享乐成瘾方式也与男性不尽相同[5]。目前暂缺乏对女性抑郁症快感缺失脑影像学改变的研究。本研究专注于女性抑郁症患者，利用静息态下全脑活动的低频振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)特征，探究其快感缺失型与非快感缺失型抑郁症的脑局部能量活动改变，进一步阐述静息状态下快感缺失患者脑局部能量活动异常与奖赏过程损伤的关系，寻找快感缺失型抑郁症可能的神经生物学标记。

1 对象和方法

1.1 对象

患者组：为2012年9月至2021年12月在南京医科大学附属脑科医院住院的女性抑郁症患者166例。入组标准：符合DSM-IV的抑郁障碍诊断标准；女性；汉族；右利手(利手检查项目及分型量表评定，右手的确定分值>0.9)；年龄14～50岁；24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)总分≥20分；入组前为首发未曾服用精神科药物，或复发有精神科药物服用史，但因自行停药等导致未服药>2周。排除标准：男性；既往或现有除抑郁障碍/双相障碍以外的其他精神疾病；神经系统变性疾病、脑器质性病变或脑部外伤史；继发性单相与双相抑郁发作；单相抑郁症组需排除既往躁狂发作或轻躁狂发作史；有严重阻滞或冲动不合作者；药物依赖以及严重躯体疾病史；磁共振扫描禁忌者。

对照组：同期招募83名性别、年龄和受教育年限与抑郁组相匹配的同居住地健康志愿者。入组标准：了解本研究目的及流程，自愿参加本研究；居住地与患者相同或距离上相近；女性；汉族；右利手；年龄14～50岁；HAMD-24总分<7分，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分<7分，抑郁自评量表和焦虑自评量表排除处于抑郁或焦虑状态；杨氏躁狂评定量表得分<5分。排除标准：男性；个人及家族阳性精神疾病史；严重躯体疾病史；酒精依赖或药物依赖史；不能配合完成试验流程者；磁共振扫描禁忌者。

本研究经南京医科大学伦理委员会同意，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 社会人口学与临床资料收集 采用一般情况问卷了解所有受试者的社会人口学资料，包括姓名、性别、年龄、民族居住地、职业、婚姻、受教育年限等一般情况。对于入组的患者，还需详细询问患者的起病年龄、有无诱发因素、病程、发作次数及既往诊疗情况、既往史和家族史等。

1.2.2 临床评定 于磁共振扫描当天，通过HAMD-24评定患者的疾病严重程度，其包括9个项目(即入睡困难、睡眠不深、工作和兴趣、阻滞、激越、体质量减轻、昼/夜变化和绝望)，总分≥13分为快感缺失组，<10分为非快感缺失组[6-7]。采用HAMD-24、HAMA、抑郁自评量表和焦虑自评量表评估健康对照者状态，用杨氏躁狂评定量表排除受试处于躁狂状态。为了保证一致性，所有受试者的入组评定均由同一名精神科主治医师完成。

1.2.3 磁共振数据采集、预处理及ALFF分析 数据采集：采用美国西门子signal 3.0 T 磁共振成像仪采集血氧水平依赖(BOLD)信号。①解剖定位像:采用液体抑制反转恢复序列采集，轴位为32层，与前后联合连线平行。其扫描参数为:脉冲重复时间/回波时间=1 900 ms/2.48 ms，视野(FOV)=250 mm×250 mm，矩阵(matrix)=256×256，层厚1 mm，扫描时间4 min 18 s。对未发现脑结构异常者，再行静息态功能扫描。②静息态功能扫描:采用梯度回波-回波平面成像(GRE-EPI)序列采集。其扫描参数为:TR/TE=3 000 ms/40 ms，90°翻转角，32层，FOV=240 mm×240 mm，matrix=64×64，层厚4 mm，扫描时间6 min 45 s。扫描时要求受试者保持头部固定，闭眼平卧于检查床上，并告知受试者需保持清醒尽量不进行主动思维活动。

数据预处理：为消除初始机器信号不稳定的影响，剔除扫描前6个时间点序列，后127个时间点的数据进入分析，图像数据格式经MRIcron软件转化,在MatlabR2009a平台上应用Dparsf2.3软件进行时间、空间标准化，标准化空间3 mm×3 mm×3 mm，校正头动并映射到标准脑，进行6 mm×6 mm×6 mm高斯平滑。将头动平移<2 mm与旋转移动<2°的受试者图像进入后续分析。ALFF分析：用Dparsf 2.3软件对上述图像进行去线性漂移，以0.01～0.08 Hz行滤波，去除更低频及高频的噪音信号，如呼吸、心跳等。选取全脑为种子点，计算每个3 mm×3 mm×3 mm大小的体素的ALFF 值。计算ALFF主要的原理和方法等具体步骤见本课题组先前处理方法[8]。

1.2.4 统计学方法 使用SPSS 18.0软件对社会人口学资料及临床资料进行统计分析。对3组年龄、受教育年限比较使用单因素方差分析。将年龄、受教育年限作为协变量，利用Rest软件，将3组ALFF值进行单因素方差分析，在有差异脑区的基础上进一步行poc-hoct检验。采用高斯随机场(GRF)的方法进行多重比较矫正，将矫正后P<0.05的脑区定义为差异有统计学意义的脑区。

2 结果

2.1 各组一般人口学及临床资料比较

两患者组年龄、病程、发作次数、HAMD-15差异无统计学意义(P>0.05)；受教育年限、HAMD-24总分差异有统计学意义(P<0.01)；排除9项快感缺失相关条目，剩余15项条目差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组一般人口学及临床资料比较例数)

2.2 各组ALFF值差异结果

3组ALFF值在左颞上回、右脑岛、左楔前叶差异有统计学意义 (P<0.01， GRF矫正)；与对照组相比，快感缺失组与非快感缺失组皆在左颞上回、右脑岛ALFF值升高，左楔前叶ALFF值下降；快感缺失组较非快感缺失组在左楔前叶处ALFF值下降更显著。见表2。

表2 各组AFLL值有差异的脑区

3 讨论

本研究使用HAMD-24中的9个项目(包括入睡困难、睡眠不深、工作和兴趣、阻滞、激越、体质量减轻、昼/夜变化和绝望)作为快感缺失组与非快感缺失组评估条件，旨在探讨快感缺失型抑郁症患者的脑区局部神经元活动能量强度特点，其ALFF值反映患者在基础状态下大脑活动的能量强度的特征，已经在精神分裂症、双相障碍和抑郁症等疾病中广泛应用[9]。

本研究显示，与对照组相比，患者组皆在左颞上回、右脑岛ALFF值升高，左楔前叶ALFF值下降，这与抑郁症的疾病特症息息相关。既往有Meta分析显示抑郁症患者在多个区域包括颞上回、脑岛的体积减少[10]。本研究显示抑郁症患者左颞上回、右脑岛ALFF值异常，认为是其灰质体积减少后功能的代偿性升高。颞叶与言语活动的关系主要在左侧，左颞上回活动异常，体现在患者寡言少语、社交减少[11]。最近的研究认为抑郁症患者内感受系统出现损伤，脑岛是内感受系统的关键皮质节点[12]，脑岛将信息整合传入并接收来自眶额叶皮质、杏仁核和前扣带皮质等边缘系统传出的信息，参与内感受与情绪、认知之间的联系[13]。静息状态功能磁共振研究也发现，在抑郁症患者中，以脑岛为中心的显著性网络和默认模式网络以及中央执行网络之间的功能连接有所改变[14]。本研究中抑郁症患者右脑岛ALFF值代偿性升高，佐证了脑岛在抑郁症内感受、显著性网络和默认模式网络以及中央执行网络中的重要作用。

本研究显示，与非快感缺失组相比，快感缺失组在左楔前叶处ALFF值下降，楔前叶将涉及自我的不受控制的视觉、感觉运动和注意力信息整合自下而上的传入高级中枢，是默认网络的重要节点，默认网络与静息状态下负性情绪的注意偏见激活有关[15]，既往静息态功能磁共振的综述显示默认网络的低连接参与了难治性抑郁症的病理生理[16]，这可能是传统抗抑郁药对快感缺失型抑郁症无效的原因。快感缺失患者不仅对正性情绪事件难以期待，而且较非快感缺失患者而言，本研究楔前叶ALFF值下降，被认为是对负面情绪也相对迟钝，表现出内源性忧郁。

综上所述，本研究采用横断面研究，在排除了性别因素影响的前提下，对女性快感缺失型与非快感缺失型抑郁症患者及与健康对照者静息态各脑区ALFF值进行比较，从局部神经元活动能量强度层面上分析，发现快感缺失组较非快感缺失组在左楔前叶ALFF值显著下降，这种差异或可作为快感缺失型抑郁症特异性生物学标志。另外，本研究亦有一定的局限性，如所用量表单一，涉及快感缺失的症状不全面，本研究组未来将在纵向研究上选用更加详细多样的量表来评估快感缺失其他方面，寻找快感缺失稳定神经环路，并将男性和女性的差异做进一步的探讨。