降尿酸治疗对高血压前期合并高尿酸血症患者血压的影响

杨永强 吴婷玉 邓晓剑 黄楷森

随着我国老龄化社会的发展及人们生活方式和饮食习惯的改变,高血压患者日益增多。有研究显示，约90%的高尿酸青少年患者合并有高血压[1]。同时目前已有大量研究显示，高尿酸水平与高血压发生发展明确相关[2-5]。尿酸作为高血压的独立危险因素，引起越来越多的关注，但目前高血压前期血压与尿酸水平的相关研究较少。非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，可通过抑制尿酸盐合成并损害次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸的转化来有效降低尿酸，而对参与嘌呤和嘧啶代谢的其他酶的影响最小，是目前高尿酸血症(HUA)患者常用降尿酸药物[1,6]。对于合并HUA的高血压前期患者，通过非布司他降尿酸治疗是否能使其在延缓高血压进展、减少靶器官损伤等方面获益，目前国内尚无前瞻性临床研究。本研究通过对伴发HUA的高血压前期患者行降尿酸治疗，探讨其对血压的影响。

对象与方法

1.对象：选取2018年5月～2020年7月就诊于我科的高血压前期合并HUA患者260例。高血压前期诊断根据2003 JNC7诊断标准[7]。HUA诊断标准：血尿酸(SUA)>7 mg/ml。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)既往有痛风发作；(3)未进行过降价治疗。排除标准：(1)既往有高血压及肝功能不全(肝酶升高)、肾功能衰竭[估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]、心功能不全[纽约心脏病学会(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ级)等靶器官严重损害证据；(2)有下列疾病之一：①甲亢等严重内分泌疾病；②严重贫血；③精神病；(3)近2个月内规律服用降压药物。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)分组与治疗：采用电脑分层随机将260例患者分为对照组及非布司他组。对照组予以常规低嘌呤饮食+安慰剂治疗，非布司他组在低嘌呤饮食基础上加用非布司他(40 mg每日1次)。治疗过程中如有痛风发作，临床医师可自由选择缓解症状药物，如小剂量的非甾体抗炎药或秋水仙碱。研究中，未能按照要求完成3次动态血压等相应检查及失访患者计为脱落病例，如有严重不良事件发生则立即终止试验。本研究入组260例高血压前期合并HUA患者，最终完成226例(其中非布司他组114例，对照组112例)。

(2)观测指标：采用自制调查表，对所有患者进行一对一面对面调查。调查内容主要包括一般资料[年龄、性别、BMI、饮酒史、吸烟史、糖尿病及高脂血症病史、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率]及实验室检查结果(血红蛋白、WBC计数、肌酐和SUA)。所有患者在入组时即完成1次24 h动态血压监测，记录24 h平均SBP、24 h平均DBP；第3、6个月再分别完成1次24 h动态血压监测及肾功能检查。比较两组患者治疗前及治疗3个月、6个月时随机血压及动态血压、SUA水平。记录所有患者治疗期间相关不良反应发生情况。

结 果

1.两组患者入组时一般资料与临床资料比较：两组患者性别、年龄、BMI、糖尿病及高脂血症病史、吸烟史、饮酒史、SBP、DBP、心率、血红蛋白、肌酐、SUA水平及WBC计数比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.两组患者治疗前后血压比较：两组患者治疗前SBP、DBP、24 h平均SBP、24 h平均DBP比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，非布司他组24 h平均DBP低于同期对照组，DBP高于同组治疗前，24 h平均SBP低于同组治疗前(P<0.05)；对照组SBP、DBP、24 h平均DBP均高于同组治疗前(P<0.05)。治疗6个月后，非布司他组SBP、DBP、24 h平均SBP、24 h平均DBP均明显低于同期对照组，24 h平均SBP低于同组治疗前，DBP及24 h平均SBP均低于同组治疗3个月(P<0.05)；对照组SBP、DBP、24 h平均DBP均高于同组治疗前，SBP及DBP均高于同组治疗3个月(P<0.05)。见表2。

3.两组患者治疗前后SUA水平比较：治疗前两组患者SUA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月及6个月后，非布司他组患者SUA水平持续降低且均低于同期对照组,对照组SUA水平持续升高(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后SUA水平比较

4.两组患者不良反应发生情况：治疗过程中，两组患者中各有2例出现轻微胃肠道反应，但均可耐受且未影响治疗进程，未出现其他不良反应。

讨 论

本研究为一项小型、随机、对照的临床研究，用以确定在高血压前期合并HUA患者中，非布司他降低尿酸的同时能否延缓高血压的进展，甚至是降低高血压，以便为高血压前期合并HUA患者寻找一条新的控制血压的途径。因高血压是一种临床常见疾病，会影响30%～35%的成年人，在心血管疾病高风险人群中尤其常见。尽管有大量安全有效的降压药和有效的生活方式改变措施，但仍不到40%接受治疗的患者获得了最佳的血压控制[8-9]。在本研究中，所有患者均未进行过降压治疗。治疗6个月后，非布司他组患者SBP、DBP、24h平均SBP及24h平均DBP均显著低于对照组，研究结果显示非布司他在降低尿酸的同时可降低血压。此外，非布司他组患者在治疗期间耐受性良好，无严重不良事件发生。

HUA是高血压的独立危险因素,同时其还可与高血压相互作用,共同加剧心血管事件等不良事件的发生[10-11]。我国《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》建议,对于合并心血管危险因素和心血管疾病的HUA患者,SUA水平控制目标应更低[12-13]。因此，HUA的早期治疗可能会延迟原发性高血压的发展，其原因可能归因于高血压和HUA与血管损伤的关系[1,14]。首先，尿酸可通过对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活化诱导急性血管收缩。其次，尿酸吸收到血管平滑肌细胞中会导致细胞增殖和继发性动脉硬化，从而损害阻力血管的顺应性和血压诱导的利尿作用[11]。尽管有必要进行更多研究来证明，但现有数据表明，在某些情况下，HUA可能是早发性高血压的原因[15-16]。既往的一些小样本研究表明降低尿酸可能对血压控制有一定的影响[11,15-17]，但这些研究的入组对象血压往往较高，提示高血压时间较长，同时长期服用多种降压药物对降尿酸药物的作用影响较大。而本研究选取的是合并有HUA的高血压前期患者，所有人群均未进行过降压治疗，从而得到了相似的结果。通过本研究也证明，在高血压前期合并HUA的患者中，降低尿酸可降低血压，延缓高血压的发展。

同时，本研究有一定的局限性，首先样本量不大，且仅限于高血压前期患者。对于血压更高的患者，非布司他降低尿酸来控制血压是否有效，我们将进一步进行研究。其次，本研究排除尿酸水平极高及合并有严重痛风发作的患者，对此类患者需要更多的尝试。最后，无症状HUA患者是否需要使用降尿酸治疗尚有一定争议，文献推荐无症状HUA患者应进行降尿酸治疗，我国指南暂不推荐，目前我们使用小剂量非布司他(40 mg每日1次)来确保研究的安全性[18]。

总之，本随机对照研究显示，对于高血压前期合并HUA的患者，非布司他在降低尿酸的同时，可使随机血压及24 h平均血压降低。本研究的结果代表了一种潜在的新治疗方法，尤其是对于高血压前期合并有HUA的患者，但仍需更多的临床试验来确定数据的可重复性及可推广性。