血府逐瘀汤联合西药治疗高缺血风险慢性冠脉综合征临床研究*

杜 泽 胡有志，2△

1湖北中医药大学第一临床学院，武汉 430060 2湖北省中医院心血管内科，武汉 430060

慢性冠脉综合征(chronic coronary syndrome，CCS)为《2019年版欧洲心脏病学会(ESC)慢性冠状动脉综合征诊断与管理指南》(简称CCS指南)中提出的新概念；该指南摒弃了稳定性冠状动脉疾病这一概念，包含了除急性冠脉综合征外，一切冠心病发生发展的不同阶段[1]。新定义的出现标志着对CCS的治疗应选择新思路，应从多方面进行综合评估，防止疾病的发展。特别针对伴有高缺血风险的CCS患者，若未能有效地控制危险因素，则极易发展为急性冠脉综合征，甚至出现猝死风险，故应尽可能地做好疾病预防工作，以降低主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生的风险。本课题组在长期的临床实践中发现，在强化降脂、抗血小板聚集等西医常规疗法的前提下，伴有高缺血风险的CCS患者远期获益却往往不尽如人意。很多患者在接受这些常规西医治疗后病情依旧进展，甚至发生猝死等恶性事件；此外，双联抗血小板治疗还明显增加患者出血风险[2]；以上种种结果表明，单纯西医常规疗法在临床实践中尚未取得令人十分满意的疗效。而研究发现，血府逐瘀汤中包含多种对心血管系统靶点起调节作用的活性物质，具有抗氧化、抗炎、减少缺血再灌注损害、降压、调脂、改善血管内皮细胞功能、促进新生血管形成等药理作用，能多靶点改善心血管疾病的发生发展过程，且毒副作用少、安全性较高[3]。本研究采用血府逐瘀汤加减联合西药治疗高缺血风险的CCS患者，临床获益良好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2021年1月于湖北省中医院心血管内科就诊的高缺血风险CCS患者58例，按照随机数字表法分为对照组与治疗组，每组29例。对照组男14例，女15例；年龄46～74岁，平均(65.67±7.32)岁；病程3～9年，平均(7.52±1.37)年。治疗组男15例，女14例；年龄48～76岁，平均(66.01±8.25)岁；病程2～10年，平均(7.61±1.56)年。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本临床研究符合《赫尔辛基宣言》相关伦理要求[4]。

1.2 诊断标准

西医诊断标准符合《2019年版欧洲心脏病学会(ESC)慢性冠状动脉综合征诊断与管理指南》[5]中关于CCS的诊断：稳定型心绞痛患者；急性冠脉综合征患者症状稳定<1年，或近期行血运重建者；初次诊断或血运重建后1年以上。其中高缺血风险的CCS患者在上述诊断基础上还具备以下诊断：冠状动脉血管弥漫性多支病变，合并以下至少1项：①糖尿病；②高血压；③心肌梗死≥2次；④严重的外周动脉疾病。

中医诊断标准：参照2019年中华中医药学会心血管病分会制定的《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[6]；胸痹心痛心血瘀阻型患者的辨证标准为：固定性胸痛，面色紫黯，肢体麻木，口唇紫黯或暗红。舌质暗红或紫黯，舌体有瘀点瘀斑，舌下静脉紫黯，脉涩或结代。

1.3 纳入标准

①符合高缺血风险的CCS及胸痹心痛心血瘀阻型的中、西医诊断标准；②经冠脉造影、心电图及实验室检查确诊；③依从性高，接受长期随访；④自愿参与研究并签署相关知情同意书。

1.4 排除标准

①严重的肝肾功能不良患者；②不稳定型心绞痛、心肌梗死等急性冠脉综合征患者；③急性心力衰竭或恶性心律失常者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤对本研究所用药物过敏者；⑥精神异常者；⑦认知功能不全及语言沟通障碍者。

1.5 治疗方法

对照组采用CCS指南[5]中推荐的标准西医常规治疗方案，包括清淡饮食、戒烟限酒、减轻精神负担、调整生活方式、改善症状、抗血小板聚集及调脂、稳定斑块等治疗。具体西药方案如下：①阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078)口服，1次/d，1片/次；②瑞舒伐他汀(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170008)口服，1次/d，1片/次；③单硝酸异山梨酯缓释片(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H19991039)口服，1次/d，1片/次。连续服药3个月。

治疗组在对照组基础上给予血府逐瘀汤加减治疗。方剂组成：赤芍10 g，柴胡20 g，桔梗8 g，牛膝15 g，川芎20 g，当归15 g，枳壳15 g，生地15 g，红花20 g，桃仁20 g，甘草6 g。1剂/d，水煎服，早晚分服。每服药1个月为1疗程，每个疗程结束后重新评估患者，根据患者新的证候特点进行加减用药：若证候无明显变化则继续服用此方；若瘀血痹阻较前减轻，调整红花及桃仁用量至10 g；若瘀血痹阻较重，加用姜黄20 g，乳香10 g，没药10 g；若出现气滞血瘀并重，加用檀香15 g，香附15 g；若兼有阳虚寒凝，加用桂枝10 g，附子5 g，高良姜8 g；若气虚兼痰浊，加用黄芪20 g，瓜蒌15 g，薤白15 g。治疗期内嘱咐患者不可擅自停药，且每日规律服用汤药，连续服药3个月。

1.6 观察指标与疗效判定标准

比较2组临床总有效率，治疗前后总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等血脂指标，以及超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎症因子水平和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)等凝血指标，同时比较2组治疗期间不良事件发生情况。

临床疗效判定标准依据参照《中药新药临床研究指导原则》[7]制定。①显效：患者胸闷、胸痛发作次数显著减少大于85%，心电图恢复正常；②有效：胸闷、胸痛发作次数减少50%～85%，心电图ST段下移及倒置T波均有所改善；③无效：胸闷、胸痛发作次数仅减少50%以下，仍频繁发作心绞痛，心电图未有改善。临床总有效率=[(显效+有效)例数/总例数]×100%。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 2组临床总有效率比较

治疗组临床总有效率为86.21%，对照组临床总有效率为75.86%，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床总有效率比较(n=29，例，%)

2.2 2组血脂指标比较

治疗后，2组TC、TG、LDL-C均较前显著降低(P<0.05)，且治疗组上述血脂指标显著低于对照组(P<0.05)；2组血清HDL-C均较前显著升高(P<0.05)，且治疗组显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血脂指标比较

2.3 2组炎症因子水平比较

治疗后，2组患者hs-CRP、IL-6水平均较前降低(P<0.05)，且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者炎症因子水平比较

2.4 2组凝血指标比较

2组治疗前后PT、APTT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者凝血指标比较

2.5 2组不良事件比较

治疗期间，治疗组、对照组均出现1例轻度出血，各组出血事件发生率均为3.4%；组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。此外，对照组有5例发展为不稳定型心绞痛，发生率为17.24%；治疗组未出现明显病情演变事件，发生率为0%；组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。2组均未出现急性心肌梗死、大出血事件、肝肾功能损伤及过敏反应。

3 讨论

CCS这一概念的制定比以往的“稳定性冠状动脉疾病”更为精准，综合反映了稳定性冠心病患者微血管、心外膜段冠状动脉以及内皮细胞功能异常且不同的病理生理学变化，表明现阶段对该病的生物机制有了更为深入的认识[8]。CCS患者冠状动脉斑块的积聚是动态变化的，并非都是稳定型，且不同类型发生MACE事件的风险存在显著差异[9]。对于高缺血风险的CCS患者需要通过强化抗栓、调整生活方式甚或血运重建来延缓或逆转疾病进展，但由于高缺血风险的很多危险因素同时也属于高出血风险，故临床上对该类高缺血风险患者在强化抗栓的同时往往也会增加出血事件的发生概率[10]。此时单纯西药治疗疗效有限，临床中许多患者在长期服用类似单硝酸异山梨酯缓释片等扩张冠脉血管药物后仍然经常出现心绞痛症状；另外一些高缺血风险的CCS患者在接受抗血小板聚集、调脂稳定斑块等西医常规治疗后依然进展为急性冠脉综合征，甚至发生急性心肌梗死等恶性事件；这些不良事件的发生大大影响患者的生活质量并增加后续治疗的经济压力。

本病在中医学中属于“胸痹(心痛)”范畴，临床上多表现为胸部闷痛，喘息、短气不能平卧。轻者仅感觉呼吸欠畅，胸闷如窒；重者则出现胸痛彻背，背痛彻心。中医认为该病的病因病机主要由于饮食不当、年迈体虚、情志不畅及寒邪内袭等致心脉痹阻，治法应当活血化瘀、通脉止痛。笔者在临床工作中发现，伴有高缺血风险的CCS患者大多表现为心血瘀阻型，故本研究选取王清任在《医林改错》所著代表方——血府逐瘀汤进行加减。方中红花、桃仁活血祛瘀而润燥止痛；当归补血活血、止痛；生地清热凉血、生津；牛膝引血下行；桔梗载药上行；柴胡、枳壳疏肝理气，气行则血行；赤芍、川芎凉血行气，散瘀止痛；甘草调和诸药；全方行气活血，活血而不耗血，行气而不伤阴，升降兼顾，气血调和。

单靶点药物在临床上的治疗效果往往不理想且伴随毒副作用大等弊病，而现代网络药理学研究证实中药复方能通过多途径、多靶点协调治疗疾病，更具整体性及系统性，这与慢性疾病的发生发展所具有的多过程、多基因等特点不谋而合。有研究显示，血府逐瘀汤可减轻心绞痛发作次数，提高患者的生活质量[11]。现代药理学研究表明，血府逐瘀汤具有抑制血小板聚集，改善微循环及血液流变学等作用；马婧等[12]研究发现血府逐瘀汤并非单一抑制二磷酸腺苷的活性而发挥抗血小板聚集作用，其所含的多种成分能协同发挥作用，血小板抑制率高于单阿司匹林组；耿兆辉等[13]研究发现血府逐瘀汤能显著降低TC、TG、LDL-C且升高HDL-C，在调节脂质代谢的同时具有抗炎功效，能降低AngⅡ及ET水平，综合抗动脉粥样硬化；此外，血府逐瘀汤方中甘草所含的甘草酸具有抗炎、抗氧化、降脂及改善胰岛素抵抗等作用[14]。本研究结果显示，血府逐瘀汤可有效降低血脂及炎症因子水平，改善患者预后同时不增加出血风险，表明其安全性高，能抑制炎症反应、抗血小板聚集及保护血管内皮功能。此外，课题组正在开展此方的基础实验研究，拟进一步探讨血府逐瘀汤在血管损伤后血管重塑中的作用及相关机制，从而为血管重塑相关的心血管系统疾病的防治提供新的思路与靶点。

综上所述，血府逐瘀汤能有效调节高缺血风险CCS患者的血脂及炎症因子水平，改善患者预后，同时不增加出血风险；其安全性高，值得临床推广应用。