司库奇尤单抗治疗中重度银屑病的临床疗效分析

陈耿明（揭阳市人民医院皮肤性病科，广东 揭阳 522000）

银屑病是一种慢性红斑鳞屑性皮肤疾病，大部分患者易复发，属于难治愈的中重度型。目前，免疫学功能异常被认为是银屑病的主要发病机制，有研究发现Th1细胞能够激活以白细胞介素-17A（IL-17A）为主的促炎因子活性，引起炎症反应，这对银屑病的病理过程有重要指导作用［1］。因此临床治疗常采用IL-17A抑制剂等生物制剂。司库奇尤单抗是一种新型IL-17A抑制剂，于2019年获得国家药品监督管理局批准，目前还没在国内广泛应用。国内对司库奇尤单抗治疗中重度银屑病能否达到临床指南的标准及安全性还有待考证。司库奇尤单抗作为目前全球唯一一个全人源IL-17A抑制剂，可特异性结合任何来源的IL-17A，抑制炎症，缓解银屑病症状，且不影响其他正常细胞工作［2］。本研究通过对司库奇尤单抗治疗中重度银屑病的疗效进一步分析，意在为提高银屑病的治疗效率提供更多数据参考。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院皮肤科2019年1月至2021年10月收治的中重度斑块型银屑病患者40例。采用随机数字表法分为对照组和观察组各20例。对照组中男12例、女8例；年龄18～64（41.59±6.78）岁；病程6个月～5年，平均（2.39±1.07）年；银屑病皮损面积和严重度指数（PASI）16～25（28.64±6.71）分。观察组中男13例、女7例；年龄18～63（41.10±6.42）岁；病程6个月～6年，平均（2.51±1.43）年；PASI评分15～27（28.18±6.97）分。两组患者性别、年龄、病程、PASI评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《中国银屑病诊疗指南(2018简版)》［3］诊断标准；（2）属于中重度银屑病，斑块型银屑病；（3）皮损面积≥体表面积3%；（4）确诊为银屑病后病程≥6个月；（5）年龄≥18岁；（6）适用生物制剂治疗；（7）精神认知正常，可正常沟通，遵医嘱坚持治疗；（8）无既往应用IL-17A抑制剂治疗史。排除标准：（1）脓包型、红皮病型、点滴型银屑病；（2）因药物引起的银屑病；（3）有免疫系统疾病；（4）存在感染性疾病；（5）有病毒性肝炎、肺结核、艾滋病等疾病或既往疾病史；（6）血小板功能异常；（7）心肝肾功能异常。

1.3 方法 对照组应用复方卡泊三醇软膏（LEO Laboratories Limited，国药准字HJ20160070）治疗，取少量本品涂于患处皮肤，起初给药为2次/d，之后根据症状缓解可适当调为1次/d。观察组应用司库奇尤单抗（Novartis Pharma Stein AG，国药准字S20190023）治疗，4周内每周一次皮下注射初始给药，剂量为300 mg（体重低于60 kg给药剂量为150 mg），分两针给药，4周后每4周给药一次。两组患者持续治疗3个月。

1.4 临床观察指标 （1）临床疗效。（2）银屑病皮损面积和严重度指数（PASI）。PASI=［0.1×头部（a+b+c）×面积］+［0.2×上肢（a+b+c）×面积］+［0.3×躯干（a+b+c）×面积］+［0.4×下肢（a+b+c）×面积］。a、b、c分别表示红斑、浸润、鳞屑。评分为0～72分，分数越高说明皮损更严重。评估时间为治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后。（3）血清实验室指标。抽取患者治疗前、治疗3个月后静脉血4 ml，2 500～3 000r/min离心处理10 min，分离血清，冻存待检。应用贝克曼IAMMGE采用ELISA法检测白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-23（IL-23）、白细胞介素-17A（IL-17A）水平。应用日本Sysmex XE-2100全自动血液分析仪进行血常规监测，包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，计算中性粒细胞和淋巴细胞比值（NLR）。借助流式细胞仪采用间接免疫荧光法检测患者辅助性T淋巴细胞Th17表达情况。（4）不良反应。记录患者治疗期间不良反应，包括上呼吸道感染、口腔疱疹、口腔念珠菌病、流涕、腹泻等。（5）生活质量。采用皮肤病生活质量量表（DLQI）评估，量表包含不适症状、主观感受、穿着服装等10个题目，采用0～3级评分法，总分30分，分数越低说明生活质量越好。评估时间为治疗前、治疗3个月后。

1.5 疗效判定标准 根据《中国银屑病诊疗指南(2018简版)》结合银屑病临床症状评估，原斑块区皮损消失，无新增斑块，3个月内无复发，判定为基本缓解；疾病严重程度转为轻度（皮损面积＜体表面积3%），基本不影响生活，判定为大部分缓解；疾病严重程度由重度（皮损面积＞体表面积10%）转为中度（皮损面积占体表3%～10%），或中度皮损降至轻度临界值，影响生活，判定为部分缓解；皮损面积无改善或加重，判定为无效。有效缓解率=（基本缓解+大部分缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.6 统计学处理 数据采用SPSS 23.0统计学软件进行处理。计量资料采用（±s）表示，行t检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为95.00%，与对照组的85.00%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组治疗前后PASI评分比较 治疗前，两组PASI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗1个月、3个月后，两组PASI评分均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后PASI评分比较（±s，分）

表2 两组治疗前后PASI评分比较（±s，分）

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2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较 治疗前，两组IL-17、IL-17A、IL-23水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组IL-17、IL-17A、IL-23水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s，pg/ml）

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s，pg/ml）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.4 两组治疗前后NLR、Th17、DLQI评分比较 治疗前，两组NLR值、Th17表达、DLQI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组NLR值、Th17表达、DLQI评分均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后NLR、Th17、DLQI评分比较（±s）

表4 两组治疗前后NLR、Th17、DLQI评分比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.5 两组治疗不良反应发生情况比较 观察组出现1例上呼吸道感染，不良反应反生率为5.00%；对照组未出现不良反应。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

研究认为，银屑病是以IL-23/Th17轴为核心，以IL-17A为关键促炎因子，经历固定性免疫与适应性免疫共同作用的结果［4］。IL-17可由Th17细胞产生，也可通过IL-23非依赖途径产生，如中性粒细胞、肥大细胞等细胞分泌，参与固有免疫和适应性免疫［5］。IL-17A是IL-17家族的其中一个配体，其能够促进角质形成细胞异常分化与增殖，导致皮肤屏障破坏，作用途径是通过与具有相同受体的IL-17F组成异二聚体，启动转录因子CCAAT增强子结合蛋白及MAPK、NF-κB信号通路，并上调趋化因子，作用于角质形成细胞，促进大量炎性因子生成，从而引起炎症反应［6］。同时，IL-23可诱导T淋巴细胞分化为Th17，并促使Th17活化产生过量的IL-17，进一步促进角质形成细胞激活，形成表皮增生，参与炎症反应，从而驱动 银屑病斑块的发展［7］。由此可见，抑制IL-17的生物制剂在银屑病的治疗中疗效确切。

本研究结果显示，两组治疗总有效率比较，无明显差异（P＞0.05），观察组治疗1个月、3个月后PASI评分均比对照组低（P＜0.05），提示应用司库奇尤单抗治疗中重度银屑病后，患者斑块面积明显缩小甚至消失，疗效理想。刘鸿伟等［8］研究显示，36例中重度斑块状银屑病患者应用司库奇尤单抗治疗12周后，有8例患者皮损严重程度消退达到100%，26例患者皮损严重程度消退达90%以上；何江曼等［9］研究表明，司库奇尤单抗治疗中重度银屑病起效迅速，疗效显著，这也与本研究结果相似。本研究结果显示，治疗后，两组IL-17、IL-17A、IL-23、Th17水平均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），分析原因可能与在于司库奇尤单抗能够特异性结合IL-17A，并中和IL-17A的生物活性，阻止与IL-17受体结合，从而抑制其下游通路，改善免疫炎性反应，避免炎症对皮肤屏障的破坏［10］。

中性粒细胞具有趋化、吞噬、黏附和杀菌的作用，属于机体对炎症免疫的第一道防线，淋巴细胞又是参与机体免疫应答功能的重要细胞成分，NLR值结合了中性粒细胞对非特异性炎症的活化因素和淋巴细胞调控炎症的统领作用，具有更好的稳定性。孙杰等［11］研究指出，中重度斑块型银屑病患者存在NLR值异常升高，NLR值降低与PASI值下降有关，司库奇尤单抗治疗本病对降低NLR值与PASI值有效。因此研究将NLR值作为银屑病病情程度的预测指标之一。本研究结果显示，治疗后，两组NLR值均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），提示司库奇尤单抗改善患者炎症反应的效果更显著，这也与尚智伟等［12］研究结果近似。不过，由于司库奇尤单抗是国内近几年新上市的药物，对于该药治疗银屑病的安全性还未得到长期、大量的研究数据验证，但也未有关于司库奇尤单抗严重不良事件的报道，仅有的对照文献均显示不良反应较轻，本研究也仅出现1例上呼吸道感染，说明该药的安全性较高。观察组DLQI评分低于对照组（P＜0.05），进一步证实司库奇尤单抗能够有效控制银屑病症状，改善患者皮肤病生活质量。

综上所述，司库奇尤单抗治疗中重度银屑病疗效可观，能够基本控制临床症状，降低炎症反应，提高生活质量，且不良反应较低。