加速器制备医用放射性同位素的现状与展望

刘 宁，高 靖，杨远友，李飞泽，廖家莉

(四川大学 原子核科学技术研究所 辐射物理及技术教育部重点实验室，成都 610064)

放射性同位素是指具有不稳定原子核，能自发地放出α、β、γ等射线的同位素，是核技术应用的源头之一。除作为核武器与核电站主要原料的235U等天然放射性同位素外，还可通过反应堆、加速器等制备人工放射性同位素，这些放射性同位素在人口与健康、信息、材料、农业等诸多领域都具有广泛而不可替代的作用。科学技术快速发展以及人类生活质量的不断提高，对同位素技术的发展提出了更高的要求。开展新型放射性同位素的研制与应用，不仅具有重要的科学意义，也具有极大的社会和经济效益[1-2]。

按用途分类，放射性同位素分为医用同位素、工业用同位素等。常用医用同位素包括18F、64Cu、68Ge、67/68Ga、89Sr、99Mo(99mTc)、111In、123/124/125/131I、153Sm、177Lu、201TI、223Ra、225Ac等；常用工业用同位素有57/60Co、63Ni、90Sr、131Ba、147Pm、238Pu、241Am等。按来源分类，可分为反应堆制备、加速器制备等。利用反应堆可以批量生产多种核素，例如32P、60Co、99Mo(99mTc)、63Ni、177Lu、153Sm、238Pu等[2]。加速器制备是放射性同位素生产的另一种重要方式，其原理为利用加速器加速高能带电粒子(p，d，α，重离子)轰击靶核，通过核反应产生新的放射性同位素，再通过必要的放射化学分离工艺获得放射性同位素。利用加速器可以生产18F、64Cu、68Ge、89Zr、111In、211At、225Ac等多种核素。与反应堆生产同位素相比，加速器生产的同位素具有比活度高、半衰期短等特点，大多衰变发射β+或单能γ射线，因此，在医学领域具有极为广泛的作用[1]。

本文对国内外加速器制备医用放射性同位素技术的发展现状进行了简要概述，并展望应用前景。

1 加速器制备医用放射性同位素的需求

核医学利用微量放射性药物进行诊断与治疗，具有简便安全的特点，是提高人民生命健康水平不可或缺的手段，以99mTc、18F、131I等核素为代表的放射性药物已广泛应用于临床诊断和治疗。近年来，FDA先后批准了用于神经内分泌肿瘤成像和治疗的诊疗一体化药物68Ga/177Lu-DOTATATE，223Ra、225Ac等α核素也成功地应用于临床，随着国际化医药巨头与国内民营资本的强势介入，掀起了全球放射性药物研发的新高潮。2018年，全球核医药市场达到50亿美元，预计2030年将达到260亿美元，复合增长率达14%。截止2021年12月，FDA先后批准上市的临床药物已达60种(表1)，预计2025年前，还会有5种以上年销售额突破10亿美元的重磅核药产品上市，未来放射性医用核素市场份额会持续增长，应用前景广阔[3]。

表1 FDA批准放射性药物名录

医用放射性同位素是放射性药物和核医学发展的源头和基础。2009—2010年期间，国际上一些供应医用同位素的反应堆先后因各种原因停止运行，曾导致全球的医用同位素供应(如占核医学临床SPECT显像80%的99mTc)进入危机状态。预计在未来相当长的一段时间内全球仍然面临医用同位素供应短缺问题[4-5]。因此，为确保医用99mTc的供应安全，加速器制备核素提供了新的选择[6-8]。例如，2017年，国际原子能机构在《Cyclotron Based Production of Technetium-99m》报告中指出，通过加速器质子辐照富集100Mo，产生100Mo(p,2n)99mTc，再利用离子交换树脂纯化分离，可制得放射性核纯度大于99%的99mTc产品。在质子能量为24 MeV，束流为450 μA的条件下，辐照6 h，大多数商业加速器单次都可生产32 Ci的99mTc，由于99mTc半衰期为6 h，无法远距离运输，该方法有一定局限性。然而，加速器制备99mTc具有不需要反应堆、无高浓缩铀、放射性废物少、不存在核扩散风险等优势，该方法可以成为有潜力的补充方法。此外，正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computer tomography, PET/CT)检查在疾病的诊疗中扮演越来越重要的角色[9-11]，而最常用的显像剂18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-Fluorodeoxyglucose,18F-FDG)由于其广谱性被称为 “世纪分子”，其正电子核素18F由回旋加速器加速质子辐照18O水获得[12-13]。由此可以看出，加速器在医用放射性核素的制备过程中将发挥越来越重要的作用。然而，目前除18F等少数核素外，大多数加速器制备的放射性同位素还不能批量、稳定供应，特别是在国内，这个问题尤为突出。鉴于此，大力进行加速器制备同位素的研究与推广十分迫切。

2 加速器制备医用放射性同位素概况

2.1 国外加速器制备同位素概况

回旋加速器由于其加速的粒子种类多、能量范围广、平均束流强度高等技术特征，是医用放射性同位素制备的主要设备之一[14]。全球约有小型医用回旋加速器3 000余台，主要与正电子发射计算机断层扫描仪(positron emission computed tomography, PET)配套专门生产18F(T1/2=109.77 h)、11C(T1/2=20.39 h)等短寿命正电子同位素，以开展肿瘤等疾病的临床诊断。少量高能加速器主要集中在一些科研院所，例如美国布鲁克海文国家实验室(BNL)、美国洛斯阿拉莫斯国家实验室(LANL)、加拿大粒子加速器中心(TRIUMF)和加拿大核实验室(CNL)等。

基于加速器设备和科研方面的优势，美国、日本、加拿大和俄罗斯等国家从事同位素和放射性药物研究的大学和科研机构开展了大量放射性同位素生产和研究方面的工作。除18F、11C、68Ga等PET同位素外，他们在225Ac、211At等治疗核素的研究方面也处于世界前列。这些加速器制备的核素大多半衰期较短，衰变发射β+或单能γ射线(表2)。目前，基于加速器生产的放射性同位素及其制品已有上百种，包括放射源、放射性药物和标记化合物等。

表2 国际上加速器制备的部分医用同位素

2.2 国内加速器制备同位素概况

除与医院PET配套的小型加速器外(约110台)[2]，我国拥有中高能加速器4台，其中一台为中国原子能科学研究院的100 MeV质子回旋加速器，从事少量的核素制备工作。另有3台回旋加速器专用于放射性同位素的制备(表3)分别为：中国原子能科学研究院的CIAE-CYCLONE30加速器(比利时IBA公司)；上海安盛科兴药业公司的CYCLONE30加速器(比利时IBA公司)；四川大学原子核科学技术研究所的CS-30回旋加速器(美国TCC公司)。

表3 可用于同位素研制与生产的国内加速器

基于小型医用加速器，我国在18F-FDG等PET药物的开发与临床应用中发展迅速。在其他医用同位素制备方面也取得了一些进展，例如，中国原子能科学研究院、原子高科股份有限公司等单位利用Cyclone 30回旋加速器，先后开展了18F、201Tl、67Ga、111In、123I等放射性同位素的研制，建立了相应的工艺路线。利用CS-30回旋加速器，四川大学也已先后研发出高核纯211At、111In、89Zr、123I、62Zn等医用放射性同位素，其中高核纯211At、111In、89Zr已提供中国工程物理研究院、北京大学、同济大学、西南医科大学、四川大学华西医院、成都纽瑞特医疗科技股份有限公司等单位开展标记药物的研究和开发[15]。

2.3 部分重要医用放射性同位素概况

2.3.118F制备及其标记药物18F是一种重要的正电子核素，其半衰期为110 min，发射的正电子与周围负电子作用发生湮没辐射，产生二个方向相反、能量均为511 keV的光子。18F可通过取代有机化合物分子中的羟基、硝基或氢原子，实现药物的18F标记。18F-FDG是临床上使用最广泛的正电子药物，用于肿瘤的诊断，可准确反映人体内葡萄糖代谢水平，临床上广泛用于炎症与肿瘤显像[16]。

防治措施：在种子播种前，可以用70%恶霉灵可湿性粉剂加水混合，调制比例3∶50，与10千克的种子混合均匀使用，也可以在混合过程当中加入云大120水剂加水调制均匀，调制比例1∶500，这样可以在种子阶段有效预防苗枯病的发生。若苗枯病已经发生，在最开始发病阶段，可以使用将70%恶霉灵按照1∶4000比例配比配合50%甲基硫菌灵可湿性粉剂按照1∶500针对病株的根本进行喷灌，以七天为一操作单位喷药一次，同时还可以用云大120水剂按照1∶1500的比例进行调制药剂对病株叶面进行喷淋，促进病株的根部发苗。

加速器制备正电子核素18F，使用的是液体靶系统，质子束流从回旋加速器真空腔引出后经过真空膜、氦气和靶膜后轰击到高纯18O水, 靶材料前后分别通过氦气和循环水进行冷却，轰击产生的核反应为18O(p,n)18F, 轰击结束后产品传输至活度计中，该方法是目前制备18F最广泛的方法[12]。

1994年，中国原子能科学研究院开始进行18F及其标记药物的研究。18F-FDG在我国PET显像上迅速发展，已解决18F制备过程中H218O回收再利用的关键技术和共性技术问题, 基本实现了18F和18F-FDG的稳定生产和批量供应[17-18]。

鉴于18F优秀的核特性，其标记药物的研究一直广受关注[18-20]，截止2021年12月，FDA已批准上市的药物有10种(表1)，近5年内批准4种：18F-Fluorodopa injection(FEINSTEIN公司，2019-10)、18F-Fluoroestradiol(Zionexa公司，2020-05)、18F-Flortaucipir(Avid Radiopharms Inc公司，2020-05)、18F-Piflufolastat(Progenics Pharmaceuticals Inc公司，2021-05)。其中，18F-Fluorodopa injection显示纹状体内多巴胺能神经末梢，用于疑似帕金森病的成人患者。18F-Fluoroestradiol用于检测复发或转移性乳腺癌的雌激素受体(ER)阳性病变。18F-Flortaucipir评估脑部聚集性tau神经纤维缠结(NFTs)的密度和分布，用于正在接受阿尔茨海默病(AD)评估的具有认知障碍的成年患者[21]。国内，霍力等针对18F-Flortaucipir自动化合成路线也进行相关探索，并初步验证了临床效果[22]。Pylarify(18F-Piflufolastat)能识别前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性病变，用于疑似前列腺癌成人患者[23]。基于前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶标的放射性显像药物是近年来研究的热点[24]。除FDA现已批准的药物外，国内外学者对于新药也是不断探索，例如Zlatopolskiy等[25]研制的[18F]JK-PSMA-7，具有更好的显像分辨率，前列腺癌患者接受诊断，均未出现不良反应。北京大学肿瘤医院杨志等[26]研发的18F-AlF-PSMA-BCH，在临床实验中，针对前列腺癌细胞也具有较好显像效果。

2.3.264Cu制备及其标记药物64Cu半衰期为 12.7 h，既进行β+衰变，也进行β-衰变与电子俘获，可以利用其β+射线进行 PET显像，也可以利用其β-射线进行肿瘤放射治疗。由于合适的半衰期与良好的配位化学性质，适于标记多肽与单克隆抗体药物，有关64Cu药物应用成为了放射性药物的研究热点[27-28]。

64Cu核素主要通过两种方式获得：(1)利用反应堆主要经64Cu(n，γ)64Cu或64Zn(n，p)64Cu反应得到；(2)利用加速器，主要以镍为靶材经64Ni(p，n)64Cu或64Ni(d，2n)64Cu反应得到；或以锌为靶材经64Zn(d，2p)64Cu，66Zn(d，α)64Cu反应得到，目前应用最广泛的方法是通过能量为12～16 MeV质子轰击富集64Ni靶制备64Cu[29-31]。Ometakova等使用100 mg富集64Ni制靶，对靶片进行辐照，利用阴离子树脂AG1-X8纯化，获得的64Cu放射性核纯度大于99%，产额为104 MBq/μA·h[32]。朱华、孙夕林等基于小型医用加速器，使用富集64Ni靶，在低束流强度条件下，获得小批量的64Cu核素，受限于加速器和固体靶的硬件条件，较难实现64Cu的规模化、稳定制备[33-34]。近期，原子高科股份有限公司李洪玉等开展了基于C30加速器的64Cu制备工艺研究，研究中使用脉冲电镀法制备富集64Ni靶，用15.5 MeV的质子辐照靶件，再使用AG1-X8阴离子交换树脂分离纯化，最终获得64Cu核素，核素产能大于37 GBq，产额可达180～250 MBq/μA·h，放射性核纯度大于99.9%，质量可控，达到了规模化生产水平[35]。

因64Cu具有良好的核物理性质、优良的化学配位能力，近年来，有关64Cu药物的研究备受国内外学者关注。其中RadioMedixInc公司主导进行的64Cu-DOTATATE已完成Ⅲ期临床实验，于2020年9月获FDA批准上市，成为第一个获批上市的64Cu标记药物，用于生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor, NETs)的定位，在 PET 扫描成像中，64Cu-DOTATATE能够监测到更多的病变，此外，64Cu较长的半衰期使得64Cu-DOTATATE在临床环境中更易于使用[36]。目前有多项关于64Cu标记药物的临床研究正在开展，主要集中在前列腺癌、神经内分泌肿瘤等疾病的诊断方面，表现出良好显像效果以及安全性[37]。例如，2016年，Grubmüller等[38]报道了首例64Cu-PSMA-617在PET/CT临床诊断中的研究，在前列腺癌患者中有较高的检出率，未出现不良反应，但药物在体内稳定性较差。2020年，Santos等基于PSMA-617结构发展了64Cu-CA003，并与64Cu-PSMA-617进行了比较，其体内稳定性良好，也有较好的显像效果，有望取代64Cu-PSMA-617成为新的临床候选药物[39]。国内杨志等设计的药物64Cu-PSMA-BCH也有较高的体内稳定性，其临床效果需要进一步评价[40]。此外，分子探针64Cu-ATSM在乏氧显像中，对肿瘤治疗前疗效预测及预后评估、早期疗效评估、优化治疗方案等方面发挥重要临床应用价值[41]。

2.3.368Ge-68Ga制备及其标记药物68Ge的半衰期为271 d，电子捕获衰变后产生正电子核素68Ga。68Ga是一种非常重要的正电子核素，半衰期为68.1 min，发射β+(90.5%)和1 077 keV γ射线，在肿瘤显像方面具有较好的应用前景[42]，从20世纪70年代开始，已经受到关注。

68Ga标记药物目前已成功应用于正电子显像领域，近5年内FDA已批准3种上市药物(表3)：68Ga-Dotatate(Advanced Accelerator Applications USA Inc公司，2016-06)、68Ga-Dotatoc(Uihc Pet Imaging公司，2019-08)、68Ga-PSMA-11(University of California公司，2020-12)。其中，68Ga-Dotatate和68Ga-Dotatoc都用于定位生长抑素受体阳性神经内分泌瘤，68Ga-Dotatate已经成为神经内分泌肿瘤影像诊断的“金标准”[21]。68Ga-PSMA-11用于疑似前列腺癌，并且通过手术或放射治疗可能治愈的患者[48]。近些年，68Ga标记的靶向PSMA小分子药物得到了较好的发展。与18F相比，68Ga的优势在于通过与螯合剂作用实现标记，进而与177Lu等治疗性核素联用，实现前列腺癌的“诊疗一体化”。例如，Benesova等报道的含有DOTA螯合基团的68Ga-PSMA-617具有理想的阳性肿瘤特异性摄取，相应的177Lu-PSMA-617在前列腺癌临床治疗上也具有突出效果[49]。北京大学第一医院的杨兴等[50]基于 ODAP-urea的结构成功合成了12种小分子药物，其中68Ga-P137凭借优秀的体内外稳定性、高PSMA亲和力和肿瘤细胞高特异性摄取被用于临床研究。结果表明，相比68Ga-PSMA-617，68Ga-P137有更好的药代动力学性质。

2.3.489Zr制备及其标记药物89Zr是一种新型的医用正电子核素，其半衰期为78.4 h，相对于现临床使用的18F(T1/2=109.6 min)，68Ga(T1/2=68 min)较长，有足够长的时间在病灶部位聚集进行诊断，提高肿瘤诊断的准确性、特异性，且能与多种配体形成稳定的配合物，便于标记靶向载体，可直接衰变为稳定的子体核素钇-89，对生物体辐射较小[51]。

89Zr可以通过加速器产生核反应89Y(p，n)89Zr或89Y(d，2n)89Zr得到，早在二十世纪九十年代，英国曼彻斯特大学Zweit等就利用Nuflield回旋加速器通过16 MeV的氘核轰击钇靶，再使用Dowex-1x8阴离子交换树脂进行分离纯化得到89ZrCl4溶液，放射性核纯度大于99%，产额为67 MBq/μA·h。2009年美国纪念斯隆-凯特林癌症中心Lewis等通过15 MeV的质子辐照钇靶，然后采用异羟肟酸树脂分离纯化89Zr，得到89Zr(C2O4)4溶液，放射性核纯度大于99.9%，产额为56 MBq/μA·h[52-53]。在国外研究的基础上，2016年本课题组以纯度大于 99.99% 的89Y为靶材，用13 MeV氘核轰击89Y靶，得到了放射性核纯度大于99.99% 的89ZrCl4溶液，产额为58 MBq/μA·h[54]，从而首次实现了89Zr的国产化制备。2017年中国原子能科学研究院进行了基于 CYCLONE 30加速器制备89Zr的工艺研究，以纯89Y为靶材，制成电镀靶件与金属箔靶件形式，以15.5 MeV质子轰击89Y靶件，得到了放射性核纯度大于99.0% 的89Zr[55]，目前国内基本解决了89Zr的制备问题。

鉴于89Zr在肿瘤的早期诊断上的独特优势和应用前景，国外开展了大量的89Zr标记物的相关研究。例如，荷兰阿姆斯特丹自由大学Jauw等将89Zr-Rituximab用于诊断大B细胞淋巴瘤，表现了优异的靶向性，已进入临床Ⅱ期，有望成为临床诊断淋巴瘤的PET分子探针[56]；荷兰格罗宁根大学Bensch 等将89Zr-Lumretuzumab用于诊断HER3阳性上皮肿瘤的相关研究也进入了临床Ⅰ期[57]；美国纪念斯隆-凯特林癌症中Pandit-Taskar等研究的89Zr-DFO-J591(DFO/Df，deferoxamine)诊断药物用于转移性前列腺癌的临床Ⅰ/Ⅱ期已完成，其对病灶诊断速度较18F-FDG更快，且检测骨转移更优，分辨率更高[58]。近期，国内相关单位也开始了对89Zr的关注。例如，北京大学第一医院康磊等研究了89Zr-Df-daratumumab对CD38表达淋巴瘤模型的靶向作用，发现其具有作为CD38阳性血液学疾病(如多发性骨髓瘤)显像探针的潜力[59]；深圳大学黄鹏等与美国威斯康星大学医学物理系合作研制了分子探针89Zr-Df-nivolumab，该探针能在体内外与PD-1表达的T细胞特异性结合, 同时该研究表明，在A549成瘤的荷瘤小鼠体内，此探针能通过定位肿瘤中表达PD-1的T细胞进行良好的肿瘤显像诊断[60]；本课题组也通过DFO进行了89Zr标记尼妥珠单克隆抗体的实验，并将其应用于荷瘤小鼠的肿瘤靶向诊断，取得了较好的显像效果[61]。

2.3.5111In制备及其标记药物 加速器生产的111In的半衰期为 67 h，在衰变中释放出 171 keV(90%)和 245 keV(94%)的γ射线，是较理想的医用SPECT诊断核素。同时该核素释放的俄歇电子能够造成 DNA 双链断裂，杀死邻近的单个肿瘤细胞或者小簇肿瘤细胞，由此可见，111In实际上在肿瘤的治疗中也可发挥不可忽视的作用[62-63]。

111In一般可以通过以下几种核反应产生：(1)用α辐照天然银，通过natAg(α，xn)111In核反应制备；(2)用质子辐照天然锡，通过natSn(p，x)111In获得；(3)用质子或氘辐照天然或富集镉通过natCd(p，xn)111In或112Cd(p，n)111In生产。国内外普遍认为，由于制备的111In产额高、纯度高，质子辐照富集的112Cd是制备医用111In最合适的方法[64-65]。上世纪九十年代以来，国内中国原子能科学研究院、北京师范大学、原子高科股份有限公司和四川大学等单位先后开展过利用天然Cd靶制备111In的工艺流程研究，然而111In的放射性核纯度一般仅为96%，无法满足临床医用的需求[66-69]。近期四川大学开展了基于富集112Cd的高核纯111In的制备研究，用能量为21 MeV，束流为40 μA 的质子束(p束)轰击富集112Cd靶，核反应为112Cd(p,2n)111In，然后采用简单的离子交换的方式纯化111In，获得放射性核纯度大于99.9%的111InCl3溶液，112Cd、Cu、Zn等杂质小于1.2 ppm，产额为222 MBq/μA·h，辐照4～5 h，可以得到居里级别的产品[65]。

一直以来，111In都是作为诊断药物核素进行研究，截止2021年12月，FDA已批准上市的药物有5种(表3)。加拿大、荷兰、美国、德国等国学者利用111In 标记的trastuzumab、bevacizumab、PSMA 等用于乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌等多项研究也已进入了临床实验，且取得了良好的效果[70-72]。近期，日本学者又利用111In 标记了抗体Anti-cadherin17-D2101，并认为该药物有潜力成为一种胃癌和淋巴结转移分子影像探针药物[73]。杨志等也通过进口的111In标记制备了111In-CCPM-RGD 和111In-DOTA-mAb109，并分别用于荷胶质瘤小鼠、荷胰腺癌小鼠的SPECT显像，取得了初步效果[74-75]。四川大学也开展了111In标记博来霉素的相关研究，111In-BLM在生物体内有良好的稳定性，认为111In-BLM是一种有潜力的靶向诊断和治疗肝肿瘤的放射性药物[76]；比较了111In和131I两者标记的nimotuzumab在体内外细胞杀伤和胶质瘤治疗效果，111In-DOTA-nimotuzumab对胶质瘤治疗效果强于131I-ATE-nimotuzumab[77]。

2.3.6211At制备及其标记药物 在治疗癌症方面，α-发射体比目前广泛使用的β-发射体有巨大的优势，α-发射体在组织中具有更大的线传能密度(LET)和有限的射程，是当前国际上医学和商业研究的热点。211At半衰期7.2 h，能够释放出近100% α射线，射线平均能量为6.78 MeV，其LET为98.84 keV/μm，就放射治疗而言，211At是除硼中子俘获治疗(BNCT)外，仅有的高线性能量转移(LET)体系。因此，211At是靶向内放射治疗的理想核素之一[78]。目前，211At临床前评估和临床实施的关键是来源，211At可以通过很多方法获取，目前最广泛应用的方法是用能量为27～28 MeV，束流为15～20 μA 的α粒子轰击铋靶，发生核反应209Bi(α,2n)211At，然后再通过干法分离纯化出211At[79-81]。

鉴于211At在肿瘤放射性治疗上的独特优势，国内外已开展了大量的相关研究，包括使用胶体、黑色素前体、胸腺嘧啶摄取类似物、生物素类似物和单克隆抗体(mAbs)等将211At靶向运输到病灶部位进行靶向治疗，并取得了一定的进展[82-88]。在卵巢癌患者体内，Hultborn等[89]开展了标记药物211At-MX35 F(ab′)2 的药代动力学及剂量学的临床 I 期研究，其结果显示，在达到治疗剂量时，该药物未产生明显的毒性。Zalustky 等[90]针对复发性的恶行脑肿瘤进行了临床实验，结果表明，标记药物211At-ch81C6安全、可行，具有良好的抗肿瘤疗效。近期，Sudo等采用211At标记的间位砹代苄基胍(211At-MABG)治疗嗜铬细胞瘤荷瘤小鼠，结果表明，211At-MABG有很强的抗肿瘤作用和良好的耐受性，有望成为治疗恶性嗜铬细胞瘤的一种新选择。O’Steen 等应用211At-CD38对多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)小鼠模型进行治疗，结果表明，211At-CD38有可能清除低肿瘤负荷小鼠模型中的微小残留病灶及MM细胞克隆群[91-92]。国内，本课题组优化了211At一步法标记小分子多肽VP2的标记方法，同时探索了211At-SPC-VP2对非小细胞肺癌的体内外的杀伤效果，结果显示，211At-SPC-VP2标记药物对肿瘤有明显的抑制作用，能够有效延长荷瘤裸鼠的存活时间[93]。此外，上海同济大学医学院余飞和本课题组合作，利用制备的放射性核素211At标记了奥曲肽(Octreotide)，采用瘤内注射初步探讨了其对非小细胞肺癌的治疗效果，瘤内注射后通过病理学检验发现，211At标记奥曲肽的肿瘤杀伤力比游离211At更强[94]。

2.3.7225Ac制备及其标记药物 目前国际上α-发射体放射性药物仍处于积极研发阶段，其中225Ac是最有前途的候选核素之一，其半衰期为10 d，适用于抗体靶向药物治疗，在其衰变链中将发射4个α粒子，可对癌细胞进行有效的杀伤[95-96]。

225Ac主要由长寿命的229Th(T1/2=7 430 a)衰变而来，但加速器直接生产也一直是制备该核素的重要方式之一。通过质子辐照232Th，生产核反应为232Th(p, 2p6n)225Ac来制备225Ac，该反应通常要求质子能量高于50 MeV。国际上多个拥有中能强流质子加速器的实验室正在研究232Th生产225Ac 的工艺。美国BNL和 LANL、俄罗斯INR 实验室、加拿大TRIUMF实验室等已从辐照后的钍金属中分离出MBq至GBq量级的225Ac 核素，但225Ac大规模生产技术仍处于研究阶段[97-100]。目前，国内也开展225Ac生产工艺的相关研究，中国原子能科学研究院制作了ThO2粉末靶辐照装置，在100 MeV回旋加速器上开展了流强2 μA的粉末靶辐照实验，最终获得约22.9 MBq的225Ac核素，产额为0.24 MBq/μA·h[95]。北京大学刘志博等基于AG50W-X8树脂、DGA树脂、TRU树脂，建立了操作简便、高效的225Ac纯化流程，纯化后225Ac的放射性核纯度>99.5%，回收率为95%[96]。中国原子能科学研究院和北京大学成功制备出225Ac，为我国学者和医生进行靶向α核素治疗提供了国产选择，为我国进一步发展225Ac供应链奠定基础。

鉴于225Ac优秀的核特性，国内外学者开展了大量的225Ac标记药物研究工作。例如，波兰核化学与技术研究所Edyta Cędrowska等将TiO2纳米粒子(NPs)用作225Ac及其衰变产物的载体，其标记物225Ac-TiO2-PEG-SP(5-11)不仅有着良好的稳定性，而且对T98G胶质瘤细胞具有较强细胞毒性作用，有希望成为为脑肿瘤的新型放射性靶向药物[101]。美国哥伦比亚大学Jurcic 等用225Ac标记Lintuzumab已经临床1期实验，进一步验证了该药物对急性髓细胞性白血病(AML)的治疗效果急性髓细胞性白血病(AML)[102]。德国海德堡大学Clemens Kratochwil等进行了放射性标记药物225Ac-(PSMA)-617的临床实验，结果显示，该药物对具有弥漫性骨髓浸润和对其他治疗产生耐药性的患者具有显著的疗效[103-104]。

3 问题与建议

虽然近些年，我国加速器制备同位素技术的发展取得了长足进步，然而，与国外先进水平相比，我国科研能力仍存在一定差距，主要体现在以下方面。

(1)加速器有限。加速器制备放射性同位素技术在我国起步较晚，虽然近几年正电子药物的临床应用日益广泛，然而除医院所使用的小型加速器外，我国专门用于制备核素的中高能加速器非常有限。从国家层面来说，应该大力建设专用加速器和配套设施，开展更多加速器同位素制备技术研究，以促进行业的发展。

(2)技术创新能力较弱。拥有加速器的企业和医院注重经济效益，多数情况下只能应对市场短期行为而无力顾及创新性，特别是对一些新型和特殊放射性同位素的开拓性研究缺乏热情。针对这种情况，相关单位应该在注重经济效益的同时，鼓励从业人员去积极探究基础性和前瞻性的研究，提高人员综合素质，为行业进一步发展创造良好基础。

(3)人才匮乏。当前，国内从事加速器制备放射性同位素的科研院所与厂家为数不多，导致了我国此领域的人才出现了严重匮乏，这是制约我国加速器制备放射性同位素发展的因素之一。针对这个问题，国家应该引起重视并做出科学的安排，培养此领域的后备人才，确保我国相关领域的传承，以保证该行业的持续发展。

4 展望

医用同位素是核医学诊疗的物质基础，利用医用同位素对心脑血管、恶性肿瘤、神经退行性等重大疾病进行诊断治疗，具有不可替代的优势。近年来我国放射性药品行业发展迅速，国内放射性药品行业并购加速，核医药价值凸显。2018年，我国核医药市场规模约50亿元，2022年预计达到110亿元[3]，在巨大的国内医用核素的市场面前，加速器制备核素将继续以自身的优势，发挥更加重要的作用。随着八部门联合发布《医用同位素中长期发展规划(2021—2035年)》文件的出台，从国家层面上引导实施政策配套，明确放药产业的战略定位，进而也为提高加速器制备医用同位素研究水平提供了契机以及政策制度保障。我国医用同位素发展目标是建立稳定自主的医用同位素保障体系，满足人民日益增长的健康需求，在国内政策和市场利好的情况下，加速器制备医用核素将成为医用同位素保障体系中无法代替的重要角色。