舌下特异性免疫治疗联合氯雷他定对过敏性鼻炎患儿血液指标、诱导痰指标的影响

缪陶林 (无锡市儿童医院耳鼻喉科，江苏 无锡 214000)

过敏性鼻炎主要指易感个体接触致敏原后，由免疫球蛋白E(IgE)介导的介质释放，和多种机体免疫活性细胞和细胞因子等参与，从而引起鼻痒、喷嚏等症状[1]。不仅会影响患儿的日常生活，还会诱发支气管哮喘、鼻窦炎等病症，进一步损伤患儿的气道功能、肺功能等[2]。目前尚无法根治，临床主要是给予药物治疗来控制，因使用简便且效果明确，故常作为首选治疗，常用药物有抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等[3]。其中氯雷他定作为口服抗组胺药，虽能有效缓解病情，但并不能减少过敏发作次数，治疗效果不够理想[4]。张富旺[5]学者研究指出，相对单一应用氯雷他定治疗，联合舌下特异性免疫治疗的效果更为突出。舌下特异性免疫治疗(SLIT)是一种经舌下含服给药并逐渐达到免疫耐受的疗法，具有长期效果，现已广泛应用于过敏性鼻炎、过敏性哮喘的治疗中[6]。鉴于此，为选择出一种更为安全、有效的药物治疗方案，本研究主要分析SLIT+氯雷他定对过敏性鼻炎患儿的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：本研究已由我院伦理委员会批准，选取2019年2月～2021年2月在我院救治的86例过敏性鼻炎患儿随机数表法分为对照组和观察组，每组各43例。其中对照组男25例，女18例；年龄5～13岁，平均年龄为(8.06±1.33)岁；病程1～5年，平均病程为(2.99±0.76)年。观察组男24例，女19例；年龄4～12岁，平均年龄为(7.94±1.35)岁；病程1～5年，平均病程为(3.02±0.74)年。两组基线资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①均符合《儿童过敏性鼻炎诊疗-临床实践指南》[7]中关于过敏性鼻炎的诊断标准，并在治疗前经皮肤过敏原点刺试验结果显示呈阳性；②无智力、体格发育障碍；③患儿家属均知情同意本研究，每一项内容已达成书面协议。排除标准：①对本研究所用药物过敏；②存在精神疾患、恶性肿瘤、免疫缺陷等；③遵医用药依从性较差。

1.2方法：对照组予以患儿氯雷他定(厂家：山西振东泰盛制药有限公司；批准文号：国药准字H20080105；规格：10 mg)口服，若患儿体重>30 kg则10 mg/次，1次/d；若患儿体重≤30 kg则5 mg/次，1次/d。

观察组氯雷他定用法用量与对照组保持一致，同时另予以患儿SLIT(厂家：浙江我武生物科技股份有限公司；批准文号：国药准字S20060012；规格：2 ml∶1μg)于早饭前滴于舌下，保持约2 min后吞下，1次/d。可依据患儿的过敏程度调节剂量，共分为两个治疗阶段。第一阶段(递增剂量)：第1周使用滴剂1号(1 μg/ml)，第1天滴注1次、1滴/次，第2天滴注1次、2滴/次，第3天滴注1次、3滴/次，第4天滴注1次、4滴/次，第5天滴注1次、6滴/次，第6天滴注1次、8滴/次，第7天滴注1次、10滴/次，持续7 d；第2周使用滴剂2号(10 μg/ml)，用法用量与上述一致；第3周使用滴剂3号(100 μg/ml)，用法用量与上述一致。第二阶段(维持剂量)：第4周使用滴剂4号(333 μg/ml)，每天滴注1次，3滴/次，坚持1年。

1.3观察指标：①血液指标：治疗前、后空腹外周静脉采血，采用高速离心机(厂家：贝克曼库尔特股份有限公司；批准文号：沪械注准2019126054；型号：Optima XE)以离心半径8 cm、2 500 r/min离心10 min处理后分离血清，采用伊红-亚甲基兰染色法检测嗜酸性粒细胞(EOS)，采用酶联免疫吸附法测定嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)、胸腺调节趋化因子(TARC)、嗜酸性粒细胞趋化因子-2(Eotaxin-2)、血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1)。②诱导痰指标：治疗前、后均空腹外周静脉采血，采用高速离心机以离心半径8 cm、2 500 r/min作离心10 min处理后分离血清。炎性因子采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、γ干扰素(IFN-γ)。趋化因子采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素17(IL-17)、巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)。T淋巴细胞亚群：使用流式细胞仪(厂家：中生苏州医疗科技有限公司；批准文号：苏械注准20182400723；型号：ZS-AE7S)检测CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。③临床治疗效果：参考过敏性鼻炎评分标准[8]进行评估，将流鼻涕、鼻塞、打喷嚏等6个症状按照无、轻度、中度、重度4个等级划分，依次记为0分、1分、2分、3分，总分最低为0分，最高为18分。治疗后患儿临床症状明显减轻，且相比治疗前症状评分下降≥90%为显效；治疗后患儿临床症状有所改善，且相比治疗前60%≤症状评分<90%为有效；治疗后患儿临床症状有所加重，且相比治疗前症状评分<60%为无效。治疗总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1两组患儿治疗前后血液指标比较：治疗前两组EOS、ECP、TARC、Eotaxin-2以及VCAM-1对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组EOS、ECP、TARC、Eotaxin-2以及VCAM-1均比治疗前降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿治疗前、后血液指标比较

2.2两组患儿治疗前后诱导痰指标比较：治疗前两组IL-2、IL-4、IFN-γ、IL-17、MIP-1α、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+对比，差异均无统计学意义(P>0.05)；相比治疗前，治疗后两组IL-4、IL-17、MIP-1α和CD8+均比治疗前降低且观察组低于对照组，IL-2、IFN-γ、CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均比治疗前提高且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗前后诱导痰炎性因子指标、诱导痰趋化因子指标、诱导痰T淋巴细胞亚群指标比较

2.3两组患儿临床治疗效果比较：观察组治疗总有效率95.35%，高于对照组的81.40%，两组对比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿临床治疗效果比较[n(%)，n=43]

3 讨论

临床认为过敏性鼻炎是基因和环境共同作用而引起的多因素疾病，相关研究表明存在过敏性鼻炎家族史的患儿患病率明显较高[9]。环境因素主要是包括空气污染，如机动车尾气、臭氧等；室内污染，如甲醛、甲苯等；以及环境中的变应原，如吸入性变应原，主要包括尘螨、花粉等；食入性变应原，主要包括牛奶、花生等。此外，日光、气候变化、精神因素等也会诱发该疾病发生发展[10]。近年来相关研究数据显示，若不及时诊治，过敏性鼻炎可进一步发展成为支气管哮喘[11]，因此及时给予有效的干预措施必不可少。氯雷他定经口服后可有效抑制过敏反应症状，但在临床实际应用过程中发现其单一应用，部分患儿会出现嗜睡等不良反应，导致治疗效果不佳[12]。唐力行等[13]研究认为，针对过敏性鼻炎患儿采用SLIT后，其症状不仅能得到良好控制，还能促使患儿回归正常生活。故SLIT+氯雷他定可最大限度满足患儿的治疗需求，做到有效防治。

本研究结果显示，治疗后观察组EOS、ECP、TARC、Eotaxin-2以及VCAM-1均相比对照组较低(P<0.05)，提示相对单一应用氯雷他定治疗，结合SLIT治疗更有益于减轻症状。EOS、ECP、TARC、Eotaxin-2以及VCAM-1均是过敏性鼻炎发生发展过程中的重要介质，其中EOS浸润是过敏性鼻炎的重要特征之一，ECP水平高低可直接反映患儿病情的严重程度，TARC和Eotaxin-2均具有促进EOS浸润而引起相关临床症状，VCAM-1可与EOS表面配体结合参与变态反应。 氯雷他定可选择性对抗外周组胺受体，降低受体敏感性，从而稳定细胞膜，抑制肥大细胞释放组织组胺等物质，进而发挥抗过敏作用。SLIT先从低剂量开始，并依据患儿的实际情况逐渐递增剂量，直至维持在最佳剂量，整个过程循序渐进，促使患儿的免疫系统逐渐耐受，进而有效降低体内EOS活性，抑制变态反应。两者相结合，可有效减轻过敏症状，改善患儿的整体状态，史卫[14]的研究结果也证实了联合治疗在临床应用中具有独特的优势。

本研究结果中，治疗后观察组IL-4、IL-17、MIP-1α和CD8+均相比对照组低，IL-2、IFN-γ、CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均相比对照组高(P<0.05)，提示联合治疗可调控机体免疫，降低气道炎性反应。薛建荣等[15]研究表明，过敏性鼻炎患儿可伴有不同程度的全身炎性反应。Th1细胞(IL-2、IFN-γ)负责免疫细胞，主要介导迟发型超敏反应；Th2细胞(IL-4)负责体液分泌，促进B细胞活化。当机体处于正常状态时，Th1和Th2细胞处于动态平衡，维持机体正常免疫状态，若其中某一功能显著增强或减弱，会造成机体免疫系统紊乱。当患儿接触变应原后，可诱导Th2细胞因子高表达，Th1细胞因子低应答，致使Th1/Th2分化与调控比例失衡。IL-2是典型的抗炎因子，当机体炎性反应加剧时，可中和促炎因子，减轻炎性反应。IL-4是IgE合成过程中最重要的调节因子，可促使由IgE介导的变态反应过程进一步发展。IFN-γ可抑制IL-4诱导IgE的合成，联合治疗后可促使Th1/Th2分化与调控比例恢复平衡，降低对变应原的特异性反应，进而缓解病情。IL-17是导致呼吸系统疾病发生的诱因之一，不仅会引起气道高反应，还增加诱发过敏性哮喘的风险，同时IL-17会导致Th2细胞因子和IgE水平增高，促进炎性反应的发生。MIP-1α不仅能趋化EOS活性，增加ECP释放，还能趋化CD4+、CD8+细胞功能。经联合治疗后，IL-17、MIP-1α水平均有所下降，说明联合治疗可有效抑制趋化因子水平，从而在一定程度上降低全身炎性反应，增强抗炎能力。由于患儿年龄偏小，机体免疫系统尚未完全发育，机体抵抗力相对较弱，因此极易受到过敏原等侵袭，致使T淋巴细胞亚群失衡，紊乱机体免疫功能。当SLIT与氯雷他定联合后，可帮助患儿逐步调节T淋巴细胞亚群恢复至平衡，进而增强疾病抵抗力。

本研究结果中，观察组临床治疗效果相比对照组较高，提示联合治疗有助于进一步增强治疗效果。分析原因：联合治疗不仅能弥补单一应用氯雷他定治疗的不足之处，还能促使两者发挥协同效应，充分展现各自的优势，从而在减缓病情的基础上降低再次发作的概率，尽可能实现长远控制，因此也更容易被患儿及其家属接受。

综上所述，实施SLIT+氯雷他定的药物治疗方案，效果确切，且远期抑制效果相对较好，故值得在临床推广应用。