舒肝益肾方治疗激素依赖型乳腺癌机制研究

常冬华 舒懿乐 吕凌霄

浙江金华广福肿瘤医院乳腺肿瘤外科，浙江金华 067600

乳腺癌多发于40～60 岁的女性人群。全球每年约120 万新发乳腺癌患者，且发病率呈现逐年升高的趋势。在我国，乳腺癌发病率位居第3 位。当前研究表明，乳腺癌患者孕激素受体（progesterone receptor，PR）与雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性率为30%～40%。激素依赖型乳腺癌是与激素敏感性相关的一个乳腺癌类型，是指当乳腺组织发生恶性病变时，病变细胞若仍旧存在于乳腺组织，影响机体内分泌调节，从而导致激素治疗的敏感性增加。该病主要采取内分泌治疗，但临床研究表明，长期进行内分泌治疗可能引发骨密度下降、脂肪肝、肝功能损伤等不良反应。中医认为其病机在于痰浊、血瘀、气郁之证，以至肝气郁结、气机不畅，需治以疏肝理气、化痰散结之方。舒肝益肾方是浙江金华广福肿瘤医院治疗乳腺癌的院内协定处方，临床观察具有明显的抑瘤减毒作用。本次研究通过对120 例患者的随机对照试验，评价在内分泌治疗基础上使用舒肝益肾方治疗激素依赖型乳腺癌对疗效的影响，并探讨其对炎性微环境与免疫系统的调控机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取浙江金华广福肿瘤医院2016 年1 月至2020年9 月收治的120 例激素依赖型乳腺癌女性患者，采用数表法随机分为对照组与研究组，每组各60 例。诊断标准：西医诊断参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（2021 年版）诊断标准，免疫组织化学结果提示PR、ER 呈阳性；中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》“乳岩”诊断标准，辨证为肝郁肾虚型。纳入标准：①符合乳腺癌诊断标准；②经病理组织学诊断确诊，免疫组织化学结果提示为激素依赖型乳腺癌；③患者年龄30～80 岁；④预期生存期＞6 个月；⑤符合新辅助化疗标准；⑥征求患者及家属同意，并签署知情同意书。排除标准：①ER、PR 为阴性或检测结果不明确者；②对研究药物过敏者；③合并严重原发性疾病者；④合并严重肝肾功能损害者；⑤正在参与其他干预措施临床试验者；⑥合并精神疾病或妊娠期、哺乳期妇女。剔除标准：①出现特殊生理变化或严重不良事件者；②中断治疗者；③治疗过程中不符合纳入标准者。本研究经医院伦理委员会批准同意，（伦理审批号：20-1824），患者及家属对本次研究同意且知情。比较两组年龄、病程、临床分期等一般资料，差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 激素依赖型乳腺癌患者一般资料比较

1.2 方法

对于绝经与未绝经患者采取的内分泌治疗方法具有差异性。绝经标准：①双侧卵巢切除；②年龄＜60 岁，停经超过1 年（无卵巢功能抑制剂服用史），雌二醇、卵泡刺激素水平在停经后正常范围内；③年龄≥60 岁。绝经前患者接受枸橼酸他莫昔芬片（上海复旦复华药业有限公司）治疗，口服，每次1 片，每天2 次。绝经后患者接受阿那曲唑片（阿斯利康制药公司）治疗，口服，每次1 片，每天1 次。研究组患者在枸橼酸他莫昔芬片或阿那曲唑片治疗基础上联合舒肝益肾方进行治疗。组方：柴胡20g、郁金15g、山茱萸15g，枸杞12g、白芍12g、太子参12g、茯苓12g、白术12g、麦冬12g，薏苡仁30g、制半夏12g、陈皮10g。另结合患者实际情况随症加减，肢体活动受限制者加用水蛭、桑枝、伸筋草各10g；骨转移加用补骨脂、骨碎补、蛇床子各10g；乳房肿胀加用八月札、延胡索各10g；盗汗、自汗加用煅牡蛎、五味子各20g；口渴加用葛根、天花粉各10g；入睡困难加用夜交藤、酸枣仁各10g；脱发加用墨旱莲、何首乌各10g；食欲缺乏加用鸡内金、炒麦芽各10g；便溏加用苍术、木香各10g；大便干结加用瓜蒌15g。药材取清水煎煮，取400ml 水煎液早晚分服，每天1 剂，连续治疗4 周。

1.3 观察指标

血清炎症因子水平检测：采集患者治疗前后血清样本，通过酶联免疫吸附法检测C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平变化情况，试剂盒均购自上海雅吉生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书执行各项操作；免疫学指标评价：采用FACS Canto Ⅱ流式细胞仪检测患者治疗前后T 辅助淋巴细胞（CD3/CD4）、T抑制淋巴细胞（CD3/CD8）与T 辅助淋巴细胞/T抑制淋巴细胞（CD4/CD8）变化情况；不良反应：加强电话随访，严密观察4 周内出现的不良反应。

1.4 评价标准

参考实体瘤疗效评价标准-RECIST 1.1。完全缓解（complete response，CR）：目标病灶消失不少于1 个月；部分缓解（partial response，PR）：目标病灶体积缩小超过30%，时间不少于1 个月；病情稳定（stable disease，SD）：处于PR 和SD 之间；疾病进展（progressive disease，PD）：目标病灶体积增大≥20%或出现任一新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）为CR 和PR 之和。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果比较

研究组患者的客观缓解率显著高于对照组，差异有统计学意义（=6.261，=0.012），见表2。

表2 两组患者治疗效果的比较

2.2 CRP、TNF-α、IL-6 水平比较

治疗前两组患者各指标比较，差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后两组患者血清CRP、TNF-α、IL-6 水平较治疗前均显著升高，差异有统计学意义（＜0.05），对照组提高幅度显著高于研究组，差异有统计学意义（＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清CRP、TNF-α、IL-6 的比较

2.3 免疫调控比较

治疗前，两组患者T 细胞亚群水平比较差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，对照组T 辅助淋巴细胞较治疗前显著下降，差异有统计学意义（＜0.05）；研究组患者T 抑制淋巴细胞较治疗前显著降低，差异有统计学意义（＜0.05）；T 辅助淋巴细胞/T 抑制淋巴细胞较治疗前显著升高，差异有统计学意义（＜0.05）；与对照组比较，差异具有统计学意义（＜0.05）。

表4 两组患者免疫调控的比较

2.4 不良反应发生率比较

对照组患者的不良反应发生率为25.00%（15/60），研究组患者的不良反应发生率为8.33%（5/60），差异有统计学意义（=6.000，＜0.05）。

3 讨论

内分泌治疗是治疗激素依赖型乳腺癌的有效方法，常规治疗药物主要有雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂、孕酮类药物与促性腺激素释放激素类药物，但会导致乏力嗜睡、肝功能损伤、骨质疏松等不良反应。为了降低乳腺癌患者内分泌治疗的不良反应，本研究选用枸橼酸他莫昔芬片与阿那曲唑片对绝经前及绝经后的乳腺癌患者进行治疗，同时通过中西医结合治疗的方式，旨在提高患者的化疗效果。

乳腺癌在中医学中归于“乳岩”的范畴，乳腺癌为先天禀赋不足、后天饮食不节，机体正气不足加之情志内伤所致，肝脾肾功能失常乃该病的根本原因。女子乳头属足厥阴肝经，郁怒则伤肝，肝气郁结，疏泄失司，思虑伤脾，以致气滞痰凝而成，或因冲任二经失调，则致气滞血瘀，有形之邪积聚乳络，日久发为“乳岩”。女性生殖内分泌调节主要依赖于通肾-天癸-冲任-胞宫轴，“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛”，年老或因手术而致天葵衰竭，任脉虚，太冲脉衰少，阴阳、营卫失衡，发为潮热等症。故在“乳岩”治疗中，疏肝、健脾、补肾是治疗的关键，表现在现代医学理论中可理解为通过内分泌治疗，抑制雌激素的分泌合成。本研究在内分泌治疗的基础上，联合舒肝益肾方辅助治疗，方中柴胡、郁金、山茱萸为君药，柴胡、郁金性寒，可疏肝行气、和解表里；山茱萸性微温，可补益肝肾，收涩固脱；太子参、白术、茯苓、麦冬、枸杞、白芍、薏苡仁为臣药，太子参益气健脾，可用于病后虚弱、脾虚体倦者；茯苓伍以白术可利水渗湿，协山茱萸益肾健脾之功；麦冬伍以枸杞可滋阴补肾、益气舒肝；白芍柔肝敛阴、薏苡仁舒筋除痹，辅以君药有健脾益气、补肾填精之功；制半夏、陈皮为佐使药，制半夏燥湿利水，陈皮行气健脾。诸药联用，补而不滞，共奏疏肝理气、健脾益肾之功。现代药理学研究证实，舒肝益肾方可通过调控下游信号分子通路，抑制肿瘤细胞生长、增生，诱导凋亡，且能通过抑制肿瘤新生血管降低癌细胞转移、侵袭能力，改善机体免疫力，延缓癌症疾病进展。

长期化疗可能引起机体代谢紊乱，导致免疫系统失调并加重免疫抑制状态，机体炎性反应加重，在炎性微环境作用下机体对肿瘤细胞防御功能减弱，继而影响患者的预后情况。本研究对照组单纯采用内分泌治疗，治疗后血清炎症因子CRP、TNF-α、IL-6 均显著升高，T 辅助淋巴细胞较治疗前显著下降，T 抑制淋巴细胞、T 辅助淋巴细胞/T 抑制淋巴细胞较治疗前下降但差异无统计学意义。其中，CRP 是反应机体炎性反应的重要指标，其水平上调提示机体炎性反应加重；TNF-α 具有促进T 细胞增生的能力，IL-6 可以促进细胞合成并释放大量炎症因子。以上指标变化提示患者免疫功能失调，同时存在较大的潜在不良反应风险。研究组辅以舒肝益肾方治疗，患者血清炎症因子含量降低，T 辅助淋巴细胞、T 辅助淋巴细胞/T 抑制淋巴细胞升高，T 抑制淋巴细胞降低。提示舒肝益肾方可以降低T抑制淋巴细胞水平，从而减轻机体免疫抑制状态，加强机体的免疫功能并抑制炎性反应扩大。对比两组患者疗效与不良反应发生率可知，舒肝益肾方联合内分泌治疗可以有效抑制肿瘤细胞增生并减轻内分泌治疗的不良反应。

综上所述，舒肝益肾方可以调控激素依赖型乳腺癌患者免疫功能，减轻机体炎性反应并降低内分泌治疗的不良反应，具有较好的增效减毒效果。