绝经后骨质疏松症的中医研究进展

崔裕博 林丽琼 张怡元 林 煜

1.福建中医药大学，福建福州 350122；2.厦门大学附属福州第二医院骨科，福建福州 350007

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量减少、骨的微观结构受到破环、继而引发骨的脆性增加、发生骨折的全身性疾病。绝经后女性是骨质疏松常见的患病群体，OP 分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症两大类。绝经后骨质疏松症（post menopausal osteoporosis，PMOP）又称高转换型骨质疏松症，是原发性骨质疏松症的主要部分，多发生于女性绝经后5～10 年。雌激素水平降低会导致骨代谢调控的紊乱，继而引发骨质疏松。近年来对PMOP 的中西医研究较多，肝肾阴虚是PMOP 常见的证型，是绝经后女性常见的临床表现。本文通过查阅文献，对女性PMOP 中西医观点进行总结，现概述如下。

1 中医的认识

1.1 中医病因、病机

PMOP 的发生多与肝、脾、肾及血瘀关系密切。肾主骨生髓，所有的脏腑器官均需要肾这个先天之本，因此肾精充足则筋骨强健。《黄帝内经》提及“七七天癸竭”，肾精枯竭则月事闭，筋骨得不到肾精的滋养，则引发骨痹，量化指标提示骨密度降低，骨质量下降。肝肾同源，肝肾精血相互化生，阴阳互滋。《素问·阴阳应象大论》记载：“肾生髓，髓生肝”，说明肾化髓生精滋养肝血。肾精充足，肝藏血的生理功能才能正常，同时肝血又源源不断地滋养肾精。肝在体合筋，肝与肢体关系十分密切，在肝肾协同作用下共同参与筋骨的滋养。《素问·经脉别论》：“食气入胃，散精于肝，淫气于筋。”《灵枢》曰：“脾气虚则四肢不用”。脾气虚则四肢筋骨得不到精微物质的营养，进而萎而不用。水谷精微之气通过肝脏的疏泄营养筋脉。同时脾气散精，灌注于肾，为肾提供精微物质，肾精充足又反过来滋养脾脏。叶天士指出“女子以肝为先天”，肝主疏泄，肝的疏泄功能异常，气机运行不通畅，气血运化失常而致瘀。这与王清任的《医林改错》提出“痹有淤血”的观点较为吻合，瘀血致病，痛有定处，新血不生，不荣则痛，失于濡养。总之，PMOP的发生是一个逐渐演变的过程，从肾到肝、脾，最后引发血瘀。中医讲究整体观念，五脏一体观，各个脏腑的生理功能相辅相成，疾病的引发也可一脏累及多脏受累，各种病因、病机也并不是单一致病因素，而是相互影响，因此要有整体观念，才能更好地指导临床工作。

1.2 肝肾阴虚型骨质疏松症

《素问·阴阳应象大论》提及“年过四十阴气耗半”“肾气热而致骨萎”。肾阴为全身阴气之本，肾阴虚则阳相对旺盛，热则骨枯髓减；“乙葵同源”，阴阳互滋，肾阴虚最后转化肝肾阴虚。肝肾阴虚，相火旺盛，阴精受损，经脉骨髓得不到精血营养，久而发生骨萎。PMOP 当下的辨证分型主要是在“肝、脾、肾、血瘀”的范围。肖菲等将OP 进行辨证分型分为肝肾阴虚型、脾肾阳虚型及肾虚血瘀型；许惠娟等聚类分析结果显示，45～54 岁证候复杂，主要以“肾虚”为主，“肝虚”为多见。杨洪彬等将OP 分为肝肾阴虚型、肾阴虚型、肾阳虚型、脾肾阳虚型、脾胃虚弱型，且认为PMOP 患者中肝肾阴虚型最多，占48.35%（44/91）。肝肾阴虚是绝经后女性最常见的临床表现，肝肾阴虚型在PMOP 中比较突出，占较大比例，故对此证型进行分析，可为临床提供更好的指导。

2 现代医学的认识

2.1 骨代谢的平衡

西医认为，骨形成与骨吸收之间存在动态平衡，成人骨骼不断新陈代谢，破骨细胞不断吸收旧骨，成骨细胞不断形成新骨，维持骨骼外形不发生变化被称为骨重建。OP 的发病就是这种动态平衡被打破，引发骨的质量和骨量的下降，患者多表现为腰背部酸痛、脊柱侧弯或后凸，甚至出现脆性骨折。

2.2 雌激素与骨代谢

雌激素在骨代谢中起重要作用，它可作用于成骨细胞，促进其活性增强，形成新骨。破骨细胞生成的关键是成骨细胞产生核因子κB 受体活化体配体（receptor activator of nuclear factor kappa–B ligand，RANKL），其与破骨细胞前体细胞上的RANK 受体结合，激活核因子κB（nuclear factor kappa–B，NF–κβ）并促进破骨细胞分化。雌激素通过调节成骨细胞分泌的细胞因子水平影响破骨细胞的形成。雌激素还通过减少组织蛋白酶B、组织蛋白酶L 和血清抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate–resistant acid phosphatase，TRAP）的分泌，直接作用于成熟破骨细胞，阻止溶酶体酶的分泌。雌激素调节破骨细胞溶酶体酶分泌，促进破骨细胞凋亡。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是一种由成骨细胞分泌的细胞因子，作为RANK 竞争对手，通过与RANKL 结合来抑制破骨细胞的生成，RANKL/OPG 比值可反映骨吸收情况。研究表明，其他细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）–1、IL–6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）等诱导RANKL 的表达，刺激破骨细胞，并抑制成骨细胞。

雌激素可通过调节其他激素水平参与骨代谢。当雌激素不足时，可减少降钙素的分泌。降钙素通过与破骨细胞上的受体结合，抑制破骨细胞的活动，从而减少骨吸收；其次，雌激素可降低甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）对血钙的敏感度，间接抑制PTH 的分泌，促进骨吸收。雌激素缺乏也会影响肾上腺皮质激素，导致骨形成延迟，肠道钙吸收减少，钙通过粪便和尿液流失增加。

2.3 氧化应激、铁蓄积与骨代谢

氧化应激（oxidative stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，OS 被认为参与各种老化疾病的病理过程，其中之一即是OP。PMOP患者的活性氧（reactive oxidative species，ROS）增加与抗氧化剂的减少有关，最终增加破骨细胞的活性，加速骨质老化。氧化应激将间充质干细胞从成骨细胞转化为脂肪细胞，通过细胞外信号调节激酶抑制成骨细胞分化，并增强破骨细胞的成熟。骨细胞凋亡也与氧化应激有关，且由于过度矿化和重塑级联的不适当信号转导，导致骨脆性增加。铁超载状态也是PMOP 的一个风险因素。在绝经后妇女中，绝经和雌激素缺乏减少对铁代谢的调节，体内铁质增加。铁积累的过程会产生大量的ROS，从而增加成骨细胞的凋亡和破骨细胞的活性。

3 肝肾阴虚型与骨密度、骨代谢

一项2389 例绝经后妇女骨量丢失的研究报告表明，骨量减少组肝肾阴虚型占比16.76%，骨质疏松组肝肾阴虚型占比19.47%，严重骨质疏松组肝肾阴虚型占比18.38%，各组间占比仅次于肾虚血瘀组；卫荣等对100 例PMOP 患者分析显示，各证型间的骨密度T 值、骨钙素、尿Ⅰ型胶原N–末端肽交联（urinary N–terminal telopeptide of type 1 collagen，U–NTX）比较，差异均无统计学意义（＞0.05）；邢训颜等研究显示，295 例PMOP 患者中，肝肾阴虚型有83 例，其平均腰椎骨密度为（0.78±0.09）cm/g，与其他证型相比，骨密度最低，且差异具有统计学意义（＜0.05）；魏戌等研究发现，绝经后骨质疏松症肾阳虚型与肝肾阴虚型患者与未发病的正常人群比较，血清Ⅰ型原胶原N–端前肽（procollagen type 1 N–peptide，P1NP）、β 胶原降解产物（β–crosslaps，β–CTX）、血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清骨钙素（osteocalcin，OST）水平更高，同时OST 可作为区别肾阳虚型与肝肾阴虚型的客观实验室指标。肝肾阴虚型对骨密度、骨代谢指标的变化较其他类型是否有一定的统计学差异目前尚未充分证明，还需要大样本、多中心的研究。

4 中医药治疗

中医药对改善肝肾阴虚型PMOP 患者的临床症状具有一定的治疗作用，能有效缓解患者的腰背部不适，提高骨密度，且有较高的安全性。刘金勇等研究表明，在基础补钙药物上加龟鹿补骨方治疗肝肾阴虚型PMOP 患者，能有效提升腰部骨密度，改善雌激素较低水平，调节P1NP、OPG、Ⅰ型胶原交联C 末端肽（serum C–terminal telopeptide of type 1 collagen，S–CTX，S–CTX）等骨代谢标志物、Th17细胞及调节性T 细胞（Treg）及相关因子的表达，改善临床症状。吴钒等研究表明，补肾健骨汤治疗此证型OP，能改善患者腰背部疼痛症状，提高骨密度，提升生活自理能力，预防骨折再发生的风险。曾文泓等用二至丸治疗肝肾阴虚型OP，与对照组相比，各项骨代谢指标均降低，差异均具有统计学意义（＜0.05），认为二至丸可改善患者的临床症状，提高骨密度。张明玥等认为，左归丸拆方中补阳药能通过调节β2AR 介导的OPG/RANKL 信号通路，抑制破骨细胞，提高去卵巢大鼠的骨密度。左归丸中“阳中求阴”配伍特点是治疗PMOP 的重大优势，更好地体现中医理论体系。

此外，其他疗法如针灸、练功等国内外文献相关方面报道较少。杨瑾认为，治疗组在常规治疗和护理基础上予以酉时（17∶00–19∶00）督灸治疗，较对照组可改善肝肾阴虚型PMOP 患者腰背部疼痛症状。兰晓玉等选择肾俞、肝俞、脾俞穴位采用耳穴贴压和艾灸治疗肝肾阴虚型PMOP 安全简便，疗效确切，认为是易被患者接受的有效防治绝经后骨量减少症的另一途径。无论何种治疗手段，中医讲究对“证”即证型，多是滋养肝肾阴，符合中医辨证论治的治疗体系，有一定的疗效，这正是几千年祖国瑰宝的魅力所在。

5 总结与展望

世界卫生组织（WHO）指出，OP 是危害老年人健康的三大疾病之一，PMOP 又是女性面临的一个很大问题，高发病率导致生活质量严重下降。近些年，国内外学者对PMOP 做了大量的研究工作，从“RANK–RANKL– OPG”、氧化应激、铁过载等方面探讨，揭示雌激素作用下OP 的发病机制。越来越多的学者认识到，PMOP 的发病还存在其他影响因素，越来越多的研究正在深入。

尽管有文献提出骨代谢、骨密度与各个证型有一定的相关性，但目前缺乏一定的说服性，未来的研究可对骨代谢指标与中医证型的关系通过大样本进行更多的、更值得信赖的探索。中医药治疗对肝肾阴虚型PMOP 取得较好的疗效，但中药治疗仍面临很多问题，笔者认为标准化是其核心问题。尽管一个肝肾阴虚型可用多种方剂，但不同方剂的作用机制、临床疗效强度尚未知晓，缺乏对比及深入剖析，缺乏标准化治疗，不同方药的疗效对比及作用机制等方面的研究可能还要有一段路程要走。